MIF: необычный цитокин

Фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF) — один из первых открытых цитокинов. Если его можно охарактеризовать одним словом, то это слово — необычный, что относится и к его природе, и к истории его изучения. Открытый более 50 лет назад, он долгое время оставался среди наименее охарактеризованных цитокинов, а его рецептор был открыт только в 2003 году. MIF представляет собой эволюционно древний протеин, гомологи которого обнаружены у птиц, рыб, амфибий, моллюсков, клещей, паразитов, растений, цианобактерий и др. Кроме того, этот цитокин обладает ферментативной активностью. Не менее интересной является роль MIF в иммунной системе.

В 1966 году в журнале Science была опубликована работа, в которой авторы наблюдали гуморальный фактор, выделяемый лимфоцитами и ингибирующий миграцию макрофагов. Как и многие другие молекулы, он был назван по первоначально открытой функции, и его роль в иммунной системе более многообразна. MIF важен для запуска воспаления в ответ на бактерии, вирусы и другие патогены. Хотя первоначально основным источником MIF считали Т-лимфоциты, позднее он был найден почти во всех тканях организма. MIF выделяется иммунными и другими клетками в ответ на воспалительные или стрессовые сигналы (провоспалительные цитокины, микробные продукты, антигены, глюкокортикоиды, митогены).
К мишеням MIF относят макрофаги и другие клетки врожденной иммунной системы, Т-и В-лимфоциты, эндотелиоциты и др. Сигналинг запускается связыванием с трансмембранным белком CD74, который является частью рецепторного комплекса MIF. Кроме того, было показано, что данный цитокин может обходиться без поверхностного рецептора, связываясь с цитоплазматическим белком Jab1, участвующим в процессах клеточного роста и воспаления.

Спектр клеточных ответов, вызываемых MIF, определяется сигнальными путями, которые он в зависимости от контекста способен активировать.

1. MIF может обеспечить длительную активацию сигнальных путей клеточного роста, например, ERK1 — ERK2 — MAPK. Пролиферация, происходящая в активированных иммунных клетках, является необходимым условием иммунного ответа, однако может также быть использована опухолевыми клетками. Высокие уровни MIF обнаружены почти во всех типах опухолей человека.
   
2. MIF ингибирует апоптоз во многих типах клеток, подавляя активность р53. Апоптоз иммунных клеток считается одним из важных механизмов контролирования иммунного ответа. Апоптоз макрофагов ограничивает выделение ими провоспалительных продуктов и предотвращает повреждение тканей. Ингибируя р53 в макрофагах, MIF поддерживает их выживание и, соответственно, провоспалительные функции. Кроме апоптоза MIF может способствовать выживанию клеток, активируя метаболизм, процессы аутофагии и антиоксидантную защиту.
   
3. MIF повышает экспрессию TLR4 и, соответственно, обеспечивает адекватный иммунный ответ в отношении грамотрицательных бактерий.
   
4. MIF способствует продукции ряда провоспалительных молекул: TNF, IFN-γ, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, NO, COX2, простагландины.
   
5. MIF может взаимодействовать с хемокиновыми рецепторами, такими CXCR2 и CXCR4, оказывая влияние на миграцию клеток. Рекрутирование иммунных клеток в очаг воспаления или опухолевое микроокружение может зависеть от данного цитокина.

Хотя наиболее широко охарактеризована MIF роль во врожденном иммунитете, он также участвует в запуске адаптивного иммунного ответа. Цитокин участвует в активации Т-лимфоцитов, поддерживая пролиферацию активированных клеток и продукцию цитокинов, в частности IL-2. Нейтрализация MIF также нарушает процессы синтеза антител. Кроме того, активированные Т-лимфоциты сами выделяют MIF, становясь его важным источником.
Важное положение MIF в иммунной системе обеспечивает его отношения с глюкокортикоидами. Данные гормоны, ингибируя другие провоспалительные цитокины, индуцируют продукцию MIF макрофагами! Подобно глюкокортикоидам, уровень MIF в крови повышается во время инфекций, воспаления, стрессов, что позволяет ему противостоять иммуносупрессивному влиянию глюкокортикоидов. Эксперименты показали, что MIF действительно ингибирует регуляцию продукции цитокинов глюкокортикоидами. Это привело к формулированию концепции, что MIF является физиологическим антагонистом глюкокортикоидов, и вместе они обеспечивают регулировку врожденных и адаптивных иммунных ответов. Предполагается, что активация иммунных клеток постоянно регулируется отношением MIF/глюкокортикоиды.

В отличие от большинства цитокинов MIF является конститутивно экспрессируемым белком. Это значит, что в ответ на стимулирующий сигнал не требуется синтез цитокина de novo. Наличие в иммунных клетках пула MIF делает возможным его быстрое выделение при контакте с патогеном. Во-первых, это обеспечивает быстрый ответ на инвазию. Во-вторых, это делает MIF одним из первых секретируемых продуктов после воспалительного сигнала и, соответственно, необходимым фактором организации дальнейших иммунных процессов.

Наконец, еще одна черта выделяет MIF среди цитокинов. Кроме паракринного и аутокринного пути, данный цитокин может действовать системно. Он, подобно гормонам, выделяется клетками передней доли гипофиза. Таким образом, MIF может осуществлять роль связующего звена между иммунной и эндокринной системой.

На важную роль MIF в регуляции воспаления и иммунного ответа указывает его связь с рядом воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Две группы данных свидетельствуют о роли MIF в данных иммунопатологиях. Во-первых, клинические данные демонстрируют повышение уровня MIF при многих воспалительных заболеваниях, включая ревматоидный артрит, болезнь Крона, псориаз, рассеянный склероз и т. д. При септическом шоке концентрация цитокина в плазме составляет 150 нг/мл при физиологическом уровне 4 нг/мл. Во-вторых, в животных моделях этих заболеваний нейтрализации MIF было достаточно для значительного уменьшения симптомов.
В экспериментальных моделях сепсиса нейтрализация MIF с помощью антител обеспечивала выживание даже при применении после развития сепсиса, что делает ее перспективным терапевтическим подходом. Противовоспалительные и иммуносупрессивные свойства MIF могут помочь снизить необходимость в применении противовоспалительных препаратов на основе глюкокортикоидов. Много усилий было вложено в разработку терапевтических подходов, основанных на нейтрализации MIF, включая антитела и малые молекулы. Среди наиболее охарактеризованных на сегодняшний день — ISO-1. Эта молекула нарушает связывание MIF с его рецептором CD74 и ее эффективность была показана в нескольких in vivo моделях, включая сепсис, астму, системную красную волчанку. Анти-MIF и анти-CD74 антитела в настоящее время проходят клинические испытания.

Таким образом, MIF представляет собой нетипичный цитокин. Особенности его синтеза, секреции и взаимоотношений с противовоспалительными гормонами делают его уникальным участником иммунного ответа. MIF участвует в активации врожденного и адаптивного иммунитета. Дисрегуляция провоспалительных функций MIF связана с патогенезом многих воспалительных и аутоиммунных заболеваний. Нейтрализация MIF может стать эффективным подходом в терапии данных заболеваний.

Источники:

1. Bloom, Barry R., and Boyce Bennett. "Mechanism of a reaction in vitro associated with delayed-type hypersensitivity." Science 153.3731 (1966): 80-82.
   
2. Calandra, Thierry, and Thierry Roger. "Macrophage migration inhibitory factor: a regulator of innate immunity." Nature reviews immunology 3.10 (2003): 791.
   
3. Bucala, Richard. "Signal transduction: A most interesting factor." Nature 408.6809 (2000): 146.
   
4. Leng, Lin, et al. "MIF signal transduction initiated by binding to CD74." Journal of Experimental Medicine 197.11 (2003): 1467-1476.4
   
5. Sparkes, Amanda, et al. "The non-mammalian MIF superfamily." Immunobiology 222.3 (2017): 473-482.
   
6. Bloom, Joshua, Shan Sun, and Yousef Al-Abed. "MIF, a controversial cytokine: a review of structural features, challenges, and opportunities for drug development." Expert opinion on therapeutic targets 20.12 (2016): 1463-1475.