Современный статус бета-2-микроглобулина в диагностике и терапии опухолей

Бета-2-микроглобулин (β2М) представляет собой протеин, обнаруживаемый на поверхности всех ядросодержащих клеток и в биологических жидкостях (сыворотке крови, моче, синовиальной жидкости). Вторичная структура β2М состоит из двух бета-листов, соединенных дисульфидной связью. При помощи специального поверхностного участка β2М нековалентно связывается с альфа-цепями в структуре комплекса МНС I класса. В свободном состоянии β2М оказывается в сыворотке крови и экскретируется с мочой. За стабилизацию данного микроглобулина отвечают остатки триптофана. Их структурные изменения, а также мутации в гене β2М обусловливают термодинамическую нестабильность молекулы и нарушение образования комплекса МНС I [1].

Рисунок 1❘ Локализация бета-2-микроглобулина в комплексе МНС класса I

Исходя из локализации β2М, основной его функцией является обеспечение процесса антигенной презентации. Кроме того, β2М вовлечен в механизмы пролиферации и апоптоза, способен индуцировать экспрессию интерлейкинов 6, 8 и 10. В меньшей степени бета-2-микроглобулин регулирует выработку гормонов и факторов роста, координирует взаимодействия цитокинов и их рецепторов. В связи с описанными функциями повышение уровня β2М в сыворотке крови и моче часто наблюдается при наличии очагов острого и хронического воспаления [2].

В случае опухолевой прогрессии β2М способствует клеточной инвазии и метастазированию за счет активации эпителиально-мезенхимального перехода. Благодаря этому процессу клоны опухолевых клеток обретают способность к гематогенному распространению. Такое направление функциональной активности β2М наиболее характерно для опухолей предстательной железы и почек. При этом микроглобулин обеспечивает остеомимикрию опухолей, то есть способность к продукции белков-метаболитов костной ткани. Остеомимикрия обуславливает преимущественное распространение метастазов этих опухолей в костную ткань [3].

Выживание опухоли может обеспечиваться и за счет механизмов подавления синтеза β2М или нарушения его связывания в комплексе МНС. Снижение функциональной активности β2М при этом ведет к трем основным эффектам:

• Снижение уровня активации CD8+ Т-лимфоцитов в ходе антигенной презентации;
• Подавление функции NK-клеток;
• Повышение интенсивности катаболизма иммуноглобулинов класса G [4].

Посредством этих эффектов реализуется подавление клеточного и гуморального иммунного ответа, что обеспечивает избегание опухолью иммунного надзора.

Исторически β2М использовался как маркер для диагностики лимфом всех типов. Первые исследования в этой области демонстрируют связь увеличения концентрации сывороточного β2М выше 2,5 нг/мл не только с наличием лимфомы, но и с отсутствием эффекта терапии и снижением уровня выживаемости. Однако современные исследования не подтверждают эти данные. На сегодняшний день принято считать, что исследование на β2М может использоваться как вспомогательный метод диагностики лимфом. Возможность использования этого маркера для оценки эффективности терапии и выживаемости зависит от подтипа лимфомы.

      Рисунок 2 ❘ Прогностические возможности использования β2М в случае некоторых типов лимфом [5].

Также современные данные свидетельствуют о возможности использования β2М не только в качестве диагностического маркера, но и как терапевтического агента. Проводятся исследования на предмет использования препаратов моноклональных антител, активных в отношении β2М, для индукции апоптоза опухолевых клеток и снижения скорости опухолевой прогрессии [3]. Согласно некоторым источникам, в случае множественной миеломы сам β2М может являться терапевтическим агентом, индуцирующим апоптоз опухолевых клеток, однако в организме его функция подавляется другими факторами микроокружения опухоли [6]. Ни один препарат, использующий β2М в механизме своего воздействия на опухоль, еще не был разрешен к применению.

Итак, согласно современным источникам, статус β-2-микроглобулина как достоверного маркера лимфом сменился на роль вспомогательного агента в длительном диагностическом поиске. Вероятно в будущем появятся новые данные о возможностях использования этого протеина в ходе терапевтических воздействий на различные типы гемобластозов. Не исключено, что среди всех возможностей использования бета-2-микроглобулина в терапии опухолей особое развитие получит именно механизм, связанный с индукцией апоптоза опухолевых клеток.

Источники
1. Controlling roles of Trp60 and Trp95 in beta2-microglobulin function, folding and amyloid aggregation properties. / Esposito G, Ricagno S, Corazza A [et al.] // J Mol Biol. - 2008
2. The Implication and Significance of Beta 2 Microglobulin: a Conservative Multifunctional Regulator. / Ling Li, Mei Dong, Xiao-Guang Wang. // Chin Med J. - 2016
3. Beta2-microglobulin-mediated Signaling as a Target for Cancer Therapy. / Takeo Nomura, Wen-Chin Huang, Haiyen E. Zhau [et al.] // Anticancer Agents Med Chem. - 2014
4. Beta2-microglobulin deficiency causes a complex immunodeficiency of the innate and adaptive immune system. / Omur Ardeniz, Susanne Unger, Huseyin Onay [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2015
5. Serum beta-2 microglobulin in malignant lymphomas: an old but powerful prognostic factor. / Changhoon Yoo, Dok Hyun Yoon, Cheolwon Suh. // Blood Res. - 2014
6. Beta(2)-microglobulin as a negative growth regulator of myeloma cells. / Rui Min, Zhongkui Li, Joshua Epstein [et al.] // Br J Haematol. - 2002