Лекарство, нацеленное на метастазы
Многие виды рака относительно безвредны в местах их возникновения, однако при метастазировании в такие органы как мозг, кости, легкие и печень они становятся опасными. Таким образом, постоянная цель исследований в области лечения рака — находить способы останавливать не только рост злокачественных клеток на первичном участке, но и их способность метастазировать. Исследование Онкологического центра Университета Колорадо предлагает свою методику, позволяющую препятствовать метастазированию рака.
Спустя десять лет исследований в лаборатории онкологического центра Хайде Форда и кафедры фундаментальных исследований рака им. Дэвида Ф. и Маргарет Тёрли Грон стало ясно, что транскрипционный комплекс под названием SIX1/EYA способствует активации метастазирования. В настоящее время ученые определили вещество, которое ингибирует этот процесс. Когда группа вводила этот (на данный момент безымянный) препарат мыши с раком молочной железы, обнаружилось, что он значительно подавляет способность к метастазированию данной опухоли.
«Несколько лет назад мы сделали небольшой молекулярный экран», — говорит Форд. «Руи [Чжоу] настроил экран с высокой пропускной способностью для определения соединений, которые могут нарушить работу SIX1/EYA, а Хуан Маруган и его команда в Национальном центре химической геномики уменьшили экран и затем использовали свои базы данных для выполнения крупномасштабного исследования. Мы получили несколько молекул и с тех пор работаем над их улучшением. Наше вещество-прототип выглядит великолепно, мы еще не до конца понимаем механизм действия, но в предварительных экспериментах оно оказывает сильное влияние на метастазирование».
SIX1/EYA является лишь одним из многих механизмов, способствующих развитию рака и его метастазированию — этим и обусловлена сложность лечения. Во-первых, сам ген Six1 участвует в развитии многих тканей организма, включая мышечные, слуховые, почечные и черепно-лицевые структуры, на раннем этапе. Но после прекращения этого процесса ген перестает работать в большинстве тканей взрослого человека, если только он не был случайно соединен с EYA уже после выполнения предназначенных ему в организме функций, а это может незапланированно перезапустить действие Six1.
После объединения SIX1 и EYA представляют собой транскрипционный комплекс, который может регулировать частоту считывания и срабатывания других генов, эффективно повышая и понижая их экспрессию. SIX1/EYA подобен регулятору громкости, который модулирует сигналы, передаваемые через сеть под названием TGFb (transforming growth factor beta — трансформирующий фактор роста бета). Клетки, воспринимающие сигнал TGFb, подвергаются эпителиально-мезенхимальныму переходу.
Эпителиальные клетки не могут «путешествовать» по организму. Они должны оставаться в тканях, откуда берут происхождение, поскольку в отсутствие привычного клеточного окружения они умирают. Этот процесс называется аноикоз. Но клетки с мезенхимальными свойствами не подвергаются аноикозу и таким образом могут легче перемещаться.
Итак, причинно-следственная цепочка выглядит примерно так: EYA взаимодействует с SIX1, комплекс SIX1/EYA включает передачу сигналов TGFb (наряду с активацией дополнительных путей передачи сигналов, способствующих миграции и инвазии), под влиянием этих сигналов осуществляется эпителиально-мезенхимальный переход клеток, что дает им способность перемещаться, в результате чего раковые клетки, которые должны были оставаться на месте, начинают метастазировать.
Препарат Форда останавливает эту цепную реакцию на первом этапе, блокируя SIX1/EYA.
«Мы думаем, что наш препарат каким-то образом блокирует эпителиально-мезенхимальный переход в клетках опухоли, делая эти клетки неспособными к метастазированию, — говорит Форд. — Фактически, у нас не было достаточного количества препарата для этого исследования, поэтому нам пришлось прекратить его введение животным уже через три недели, однако в течение последующих девяти недель метастазирование практически отсутствовало, в связи с чем можно предположить, что препарат дает некие долгосрочные эффекты, которые мы не предвидели ранее».
Поскольку сигналы SIX1 не играют значимой роли в работе клеток взрослого человека, его ингибирование не должно иметь побочных эффектов.
«Мы провели тесты на токсичность в сотрудничестве с Дэном Густафсоном из Университета штата Колорадо. Доза, в два раза превышающая ту, которую мы вводили в нашем исследовании, не показала выраженной токсичности», — говорит Форд. — Это означает, что новое соединение может исследоваться не только в контексте монотерапии: ингибирование SIX1/EYA может также сочетаться с другими методами лечения без потенцирования токсичности. В дополнение к грантам от организаций, включая Национальные институты здравоохранения и Национальный институт рака, лаборатория Форда недавно получила грант от SPARK Colorado — программы, способствующей реализации научных знаний в клинической практике. Форд надеется использовать гранты, чтобы «нанять химиков, которые помогут сделать лекарство более стабильным и эффективным».
Форд говорит, что ученые хотели бы узнать больше о том, как именно действует это лекарство: например, понять, с какой частью комплекса связывается соединение, чтобы ингибировать действие комплекса — с SIX1 или с EYA. Но также она отмечает: «Если что-то работает, людям часто все равно, как именно это происходит. Нам, возможно, не нужно знать механизм действия, чтобы продолжать двигаться вперед. Из наших первичных испытаний нам известно, что наш препарат существенно ингибирует метастазирование, и мы надеемся, что это поможет людям избежать возникновения новых метастазов».
