Геномное многообразие: мозаицизм

«Самое распространенное желание — отличаться от других»
Уильям Шекспир

Как камни в сложной мозаике, клетки нашего организма могут генетически различаться. Изначально развиваясь из одной общей зиготы, клетки могут претерпевать изменения во время последовательных этапов онтогенеза, то есть подвергаться различным постзиготическим мутациям, которые наследуют все дочерние клетки. Это явление известно как мозаицизм.

Многоклеточный организм, в структуре которого присутствуют генетически разнородные популяции клеток, произошедшие из общей зиготы, называется мозаик. Мозаицизм может существовать как в соматических клетках, так и в клетках зародышевой линии (рис. 1) [1].

Рисунок 1 |  Период возникновения постзиготической мутации влияет на распределение мутантных клеток в организме.
А) Мутации, возникающие во время первого митоза, приводят к поражению примерно половины клеток; 
B) Мутации, возникающие до определения лево-право висцеральной асимметрии, могут затрагивать обе стороны индивидуума; 
C) Мутации, возникающие после дифференциации правой и левой половин организма, могут быть ограничены только одной стороной индивидуума; 
D) Мутации, возникающие после дифференцировки первичных половых клеток, будут отсутствовать в соматических тканях. Молекулярные исследования для выявления такого гонадного мозаицизма должны включать непосредственное изучение зародышевых клеток [1].

Если мозаицизм встречается только в популяции соматических клеток, фенотипический эффект будет зависеть от размера популяции мозаичных клеток и сроков возникновения мутаций. Такой признак не будет передан потомству[1]. 

Рисунок 2 | Фенотипические проявления мозаичных мутаций.
А) Воспалительные невусы, поражающие левую половину тела 1-месячного ребенка с синдромом CHILD (congenital hemidysplasia with ichthyosiform erythroderma and limb defects, врожденная гемидисплазия с ихтиоподобной эритродермией и дефектами конечностей); 
B) Церебриформные соединительнотканные невусы на подошвенной поверхности стопы у 11-летнего ребенка с синдромом Протея; 
C) Аксиальное Т2-взвешенное изображение: увеличение левого полушария головного мозга у новорожденного с гемимегалэнцефалией; 
D) Гиперпигментация по линиям Блашко (отображают миграцию и пролиферацию эпидермальных клеток во время развития эмбриона, невидимы при отсутствии патологии, проявляются в виде характерного для каждой области тела человека рисунка при некоторых типах дерматозов) у индивидуума с линейным и завитым типами невоидного гипермеланоза [1].

А если мозаицизм встречается только в популяции клеток зародышевой линии, индивидуум не будет иметь фенотипических проявлений, но его потомки унаследуют данный признак. Также возможно, что в случае индукции мозаицизма в раннем онтогенезе как соматические, так и клетки зародышевой линии будут мозаичны [2].

Существует множество возможных механизмов развития мозаицизма: соматические мутации, эпигенетические изменения, нарушения структуры и/или количества хромосом [1].

Менделевские беспорядки и мозаика

Моногенные (или менделирующие — наследуемые по законам Менделя) заболевания обусловлены генетическими нарушениями, вызванными изменениями в одном гене. Если для экспрессии признака необходима только одна копия гена (1 аллель), этот признак является доминирующим, если 2 копии гена (2 аллели) — рецессивным. Исключением являются Х-сцепленные заболевания. Поскольку у мужчин отсутствуют парные аллели, способные компенсировать влияние аллелей на Х-хромосоме, аллель единственной X-хромосомы экспрессируется (проявляется фенотипически), даже если признак является рецессивным [2].

В таблице 1 приведены моногенные заболевания, которые связаны с соматическим мозаицизмом [3, 4].

Неменделевские расстройства, связанные с соматическим мозаицизмом

Канцерогенез рассматривается как многоступенчатый процесс, во время которого клетки постепенно накапливают мутации в генах-супрессорах опухолей и онкогенах, что в конечном итоге приводит к безудержному росту и пролиферации клеток. Популяции опухолевых клеток образуют гетерогенный мозаичный участок, который отличается от соседних популяций неопухолевых клеток. Мозаицизм в злокачественно-трансформированных клетках может быть обусловлен как генетическими, так и эпигенетическими изменениями [4].

Неменделевские расстройства, связанные с митохондриальным мозаицизмом

Помимо ядерной ДНК, в митохондриях наших клеток также присутствует ДНК. Каждая митохондрия содержит десятки копий собственного кольцевого генома, а большая часть клеток человека в свою очередь содержит многочисленные митохондрии. Таким образом, в клетках организма находится несколько тысяч копий митохондриального генома. В митохондриальном геноме наблюдается более высокая частота мутаций. При делении клетки ее митохондрии распределяются по двум дочерним клеткам. Но митохондриальная сегрегация (расхождение) происходит случайным образом и не так хорошо организована, как строго регулируемый процесс митотической сегрегации хромосом. Следовательно, клетки будут получать похожие, но не идентичные популяции митохондриальной ДНК [5]. Митохондриальные мутации приводят к значительным изменениям клеточного метаболизма, особенно в тех тканях, которые имеют высокие энергетические потребности (нервная, поперечно-полосатая и гладкая мускулатура, сетчатка) [5].

Хромосомный мозаицизм

Хромосомный мозаицизм обусловлен изменениями количества или структуры хромосом в данной клеточной популяции. Только три формы аутосомной трисомии совместимы с жизнью. Это трисомия 13 (синдром Патау), 18 (синдром Эдвардса) и 21 (синдром Дауна). При всех этих заболеваниях отмечены мозаичные формы. В этом случае фенотипические проявления болезни несколько мягче, так как численность популяции трисомных клеток организма меньше [2].

Постзиготические мутации охватывают различные участки генома в диапазоне от единичных нуклеотидов до целых хромосом. Фенотипические последствия мозаицизма зависят от многих факторов, таких как время возникновения мутации в онтогенетическом развитии, тип и размер вовлеченной популяции клеток и патофизиологический эффект мутации. 

Список литературы:

1. Campbell I.M., Shaw C.A., Stankiewicz P., Lupski J.R. Somatic mosaicism: implications for disease and transmission genetics. Trends Genet. 2015;31(7):382-92.
2. Darby C.A., Fitch J.R., Brennan P.J., et al. Samovar: Single-Sample Mosaic Single-Nucleotide Variant Calling with Linked Reads.iScience. 2019;18:1–10.
3. D'Gama A.M., Walsh C.A. Somatic mosaicism and neurodevelopmental disease. Nat Neurosci. 2018;21(11):1504-1514.
4. Freed D., Stevens E.L., Pevsner J. Somatic mosaicism in the human genome. Genes (Basel). 2014;5(4):1064–1094.
5. Ouwens K.G.et ai. A characterization of postzygotic mutations identified in monozygotic twins. Hum Mutat. 2018;39(10):1393-1401.