Генетический ландшафт синдрома Линча
Автор: Ксения Забудская
Редакция: Полина Наймушина
Оформление: Никита Родионов

Наследственные опухолевые синдромы характеризуются наличием генетического дефекта, приводящего к крайне высокому риску развития неоплазий определенных локализаций. Ранний возраст возникновения опухолей и особые фенотипические признаки, определяющие возможности терапии и прогноз, обусловливают важность включения в программу обследования пациентов консультации врача-генетика (онкогенетика), который определит необходимость проведения высокоспецифичных (а также относительно дорогостоящих) молекулярно-генетических исследований с анализом нуклеиновых кислот и выявлением герминальных мутаций в определенных генах.

От 20 до 30 % случаев колоректального рака (КРР) предположительно связаны с генетическими факторами, а 3–5 % этой патологии представлены наследственными формами КРР с идентифицированной генетической составляющей [1].

Синдром Линча (СЛ) — наиболее распространенная форма наследственного КРР (2–4 % всех случаев КРР). При наличии этого синдрома риск развития КРР составляет 20–70 % при относительно раннем возрасте постановки первичного диагноза (от 44 до 61 года, наиболее часто в период с 40 до 45 лет, при этом у больных со спорадическими формами КРР средний возраст развития заболевания около 69 лет) [2].

Это аутосомно-доминантное наследственное заболевание, основа которого — герминальная мутация в генах системы репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (МisМatch Repair, MMR). Функция этой системы — исправление ошибок между некомплементарными основаниями при скольжении ДНК-полимеразы в период репликации [3].

СЛ долгое время характеризовался как наследственный неполипозный колоректальный рак (HНКРР). Это название отражало морфологическое отличие от другой формы наследственного КРР — семейного аденоматозного полипоза, важным признаком которого является обнаружение от 100 до 1000 полипов. Но все же термин ННКРР не совсем корректен, так как у больных СЛ отмечается возникновение от одного до нескольких аденоматозных полипов толстой кишки, а также злокачественные новообразования других локализаций: рак эндометрия (риск возникновения от 50 до 71% при среднем возрасте первичной диагностики 48–62 лет), почечных лоханок, мочевого пузыря, мочеточника, яичников (риск 4–12 % при среднем возрасте первичной диагностики 42,5 лет), желудка (риск развития 6–13 % при среднем возрасте первичной диагностики 56 лет), тонкой кишки, а также опухоли головного мозга, сальных желез. Выделение синдромов Линча I (наличие в семье пациента только случаев рака толстой кишки) и II (ранний возраст развития рака преимущественно в проксимальных отделах толстой кишки у пациента и данные о наличии в его семье случаев злокачественных новообразований внекишечной локализации) в настоящее время не актуально, так как вероятность возникновения опухолей различной локализации присутствует у любого пациента с СЛ [2].

Описаны различные варианты СЛ. Например, синдром Мюир-Торре, также имеющий аутосомно-доминантный тип наследования и мутации в генах MMR. Помимо неполипозного КРР, при этом заболевании отмечено возникновение аденом сальных желез, эпителиом и карцином кожи, множественных кератоакантом; известны случаи развития рака тела матки, рака органов мочевыделительной системы, верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Один из двух типов синдрома Тюрко характеризуется наличием у пациента СЛ в сочетании с глиальными опухолями головного мозга (в основном глиобластомами) [4].

Неоднозначны представления о рисках развития рака молочной железы, поджелудочной железы [5] и простаты [6].

Помимо раннего возраста возникновения опухолей, другими фенотипическими особенностями злокачественных новообразований при СЛ являются локализация в правой ободочной кишке, наличие множественных синхронных и метахронных опухолей, низкая степень дифференцировки (перстневидноклеточные и слизистые гистологические типы рака), выраженная лимфоцитарная перитуморальная воспалительная инфильтрация, напоминающая гистологические признаки так называемой «реакции Крона», наличие микросателлитной нестабильности [4].

Повреждения в системе репарации ДНК выключают онкосупрессорную активность этой системы. В подавляющем большинстве случаев аберрации при СЛ затрагивают ген MLH1 (mutL homolog 1), расположенный на третьей хромосоме на участке 3p21, ген MSH2 (mutS homolog 2) — вторая хромосома, участок 2p16 — у 71 % и 84 % пациентов с СЛ соответственно. Эти два гена считаются мажорными для СЛ. Также повреждаются и другие гены, которые называют минорными. К ним относят ген MSH6 (mutS homolog 6: вторая хромосома, участок 2p16), ген PMS2 (postmeiotic segregation increased 2, расположенный на седьмой хромосоме в регионе 7p22), ген MLH3 (mutL homolog 3, на второй хромосоме в регионе 2p16) и ген MSH3 (mutS homolog 3, на пятой хромосоме на участке 5q11) [7].

Белки, кодируемые этими генами, обеспечивают «работу над ошибками» во время скольжения по молекуле ДНК. Если в период репликация ДНК возникало нарушение последовательности нуклеотидов (небольшие инсерции или делеции), ее обнаруживает гетеродимерный комплекс белков MSH2 и MSH6. После этого на место происшествия прибывает другой гетеродимер, состоящий из белков MLH1 и PMS2. И уже этот «квартет» призывает экзонуклеазы, совместно с которыми безжалостно удаляет ошибочные последовательности оснований и исправляет поврежденный участок за счет ресинтеза.

Помимо мутаций в перечисленных генах, на ход MMR может повлиять структура гена EPCAM, кодирующего молекулу клеточной адгезии на мембране клетки. Он является «соседом» гена MSH2, располагаясь перед ним на хромосоме. Выпадение (делеция) нуклеотидов на 3’ конце EPCAM приведет к гиперметилированию промотора гена MSH2, что обеспечит эпигенетический механизм его инактивации [8].

Для каждого гена описаны «излюбленные» локализации опухолей. При наличии патогенных вариантов нуклеотидной последовательности в гене MSH2 отмечают более высокую частоту возникновения экстраколонических злокачественных опухолей (у 48–61 % пациентов обнаруживается рак тела матки, желудка, яичников или почек), чем при поломках в гене MLH1 (всего около 11–42 % опухолей внекишечной локализации). 

Что касается минорных генов, мутации гена MSH6 ассоциируются с более легким течением заболевания, а при аберрациях гена PMS2 отмечено развитие множественных колоректальных аденом и глиобластом. При мутациях в гене MLH3 также наблюдается возникновение опухолей головного мозга. Двуаллельные мутации в гене MSH3 вызывают полипозные формы, сходные с фенотипом семейного аденоматозного полипоза [9].

Снижение функции системы MMR определяет высокую частоту мутаций (увеличение или уменьшение количества мономеров) в коротких (от 1 до 6 нуклеотидов) повторяющихся последовательностях ДНК — микросателлитах. Это состояние описывается как микросателлитная нестабильность (МСН) и обнаруживается приблизительно в 95 % случаев всех ассоциированных с ЛС злокачественных новообразований. Высокий уровень микросателлитной нестабильности ассоциирован с более благоприятным прогнозом, но при нем отмечена низкая эффективность применения 5-фторурацила. В спорадических (ненаследственных) случаях КРР также может наблюдаться МСН, сочетающаяся с соматической мутацией в онкогене BRAF, приводящей к замене глутамата на валин в кодоне 600 (BRAF V600E) [10].

Кроме МСН, описано еще одно нарушение, ассоциированное с состоянием «нестабильности». Это так называемые «повышенные микросателлитные изменения в отдельных тетрануклеотидных повторах» (еlevated microsatellite alterations at selected tetranucleotide repeats, EMAST). Одной из известных причин EMAST является снижение экспрессии или дисфункция MSH3, активность которого в комплексе с MSH2 необходима для устранения несоответствия тетрануклеотидных повторов. Обнаружение EMAST при КРР ассоциировано с ухудшением прогноза: снижение безрецидивной выживаемости пациентов, высокая вероятность возникновения отдаленных метастазов. В опухолевой ткани с этим феноменом при гистологическом исследовании обнаружены выраженные признаки воспаления с высокой плотностью CD8+ T-клеток в воспалительном инфильтрате.

Дефектный MSH3 также ассоциирован с нарушением гомологичной репарации, что может обеспечить чувствительность таких опухолей к использованию препаратов, усугубляющих репаративные возможности опухолевых клеток, что приводит к их гибели. К таким препаратам относятся, например, ингибиторы поли-АДФ-рибоза-полимеразы 1 (PARP1) (олапариб) [11].

Выявление характерных мутаций позволяет не только установить диагноз СЛ и обеспечить эффективную стратегию раннего наблюдения пациентов, но и определить пути таргетной терапии с учетом конкретного поврежденного гена, патологического варианта его нуклеотидной последовательности и изменений, вызванных нарушением его функции.

Источники:

  1. Taylor D.P., Burt R.W., Williams M.S. Population-based family history-specific risks for colorectal cancer: a constellation approach. Gastroenterology.2010;138:877–885.
  2. Kohlmann W., Gruber S.B. Lynch Syndrome. In: Adam M.P, Ardinger H.H, Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Stephens K., Amemiya A., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA) University of Washington; Seattle: 1993-2018.
  3. Lynch H.T. et al. Milestones of Lynch syndrome: 1895–2015. Nat Rev Cancer. 2015;15:181–194.
  4. Gupta S.et al.NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment:
    Colorectal, Version 2.2019. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(9):1032-1041.
  5. Engel C., Loeffler M., SteinkeV. Risks of less common cancers in proven mutation carriers with lynch syndrome. J Clin Oncol.2012;30:4409–4415.
  6. Møller P., Seppälä T.T., Bernstein I. Cancer risk and survival in path MMR carriers by gene and gender up to 75 years of age: a report from the Prospective Lynch Syndrome Database. Gut.2018;67:1306–1316.
  7. Ryan E.et al.The current value of determining the mismatch repair status of colorectal cancer: A rationale for routine testing. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;116:38–57.
  8. Liccardo R., De Rosa M., Izzo P., Duraturo F. Novel implications in molecular diagnosis of Lynch syndrome. Gastroenterol Res Pract. 2017;2017:2595098.
  9. Adam R.et al. Exome sequencing identifies biallelic MSH3 germline mutations as a recessive subtype of colorectal adenomatous polyposis. Am J Hum Genet. 2016;99:337–351.
  10. Gupta R., Sinha S., Paul R.N. The impact of microsatellite stability status in colorectal cancer. Curr Probl Cancer. 2018;42:548–559.
  11. Carethers J.M., Koi M., Tseng-Rogenski S.S. EMAST is a form of microsatellite instability that is initiated by inflammation and modulates colorectal cancer progression. Genes (Basel) 2015;6:185–205.
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.