Перспективы лечения хореи Хангтинтона
Хорея Хантингтона, она же болезнь Хантингтона, является нейродегенеративным заболеванием, патогенез которого связан с накоплением аномального белка в клетках нейронов, который по достижению критической отметки вызывает их апоптоз. Виновником торжества выступает белок хантингтин (Htt), который кодируется в коротком плече четвертой хромосомы в гене HTT. При заболевании экспрессируется мутированный ген, содержащий повышенное число глутаминовой аминокислоты в конце белка, что вызывает изменение его конформации и нарушение функции. Больные гетерогенны по данному признаку, и в клетках экспрессируется как нормальный вариант белка, так и «мутанты». С течением времени количество мутированного белка начинает превалировать над нормальным, и нарушается функция этого мультифункционального соединения.
Логично предположить, что найдя способ элиминации патологического белка, медицина получит эффективный метод лечения таких заболевания. И один перспективный способ недавно был найден. Zhaoyang Li и его коллеги из медицинского центра Хуашань, Шанхай, открыли соединения, связывающие «мутантов» и LC3B, который является маркером для аутофагосом. После чего аутофагосомы поглощают аномальные белки и лизируют их. Данные соединения, 10O5 и 8F20, выступают супрессорами опухоль-ассоциированного белка c-Raf и белка кинезина KSP соответственно. Учеными были изучены и другие соединения, обладающие схожими с 10O5 и 8F20 функциями, но различными по строению, благодаря чему были обнаружены еще два соединения, обеспечивающие лизис мутантного белка, AN1 и AN2.
Таким образом, выявилось четыре молекулы для элиминации патологического агента, причем связывания с нормальным белком не происходило. После этого исследователи проверили 10O5, 8F20, AN1 и AN2 in vitro на живом препарате человеческих нейронов, полученных из биопсийного материала кожи, больного хореей Хантингтона, и нейронов мышей с соответственно измененным HTT, а также in vivo на моделях заболевания у мышей и мух.
Результаты были следующие:
- Нейроны пациента, обработанные каждым из соединений, показали значительно меньшую скорость дегенерации и гибели клеток, чем у необработанных нейронов.
- Мухи, которые моделировали болезнь Хантингтона и лечились соединениями, восстанавливали способность к лазанию и выживали дольше, чем необработанные.
- Мыши, которые моделируют болезнь Хантингтона, показали улучшения в трех моторных тестах по сравнению с необработанными мышами.
Кроме того была проанализирована одна из разновидностей спиноцеребеллярной атаксии, вызываемой мутантными белками атаксина-3, который также обладает длинным полиглутаминовым концом, в моделях на мышах. После обработки количество аномальных молекул снизилось, что говорит о возможности лечения и других заболеваний, связанных с мутированными белками, содержащими длинные полиглутаминовые цепочки.
Таким образом, данное направление становится перспективным для дальнейшей разработки, однако ключевой вопрос (не усиливается ли лизис нормальных белков, содержащих множественные глутаминовые аминокислоты, что приведет к худшему развитию событий) способен остановить развитие данного подхода.
Публикация: Allele-selective lowering of mutant HTT protein by HTT–LC3 linker compounds
