Дисульфирам ингибирует белок-посредник воспалительной реакции при COVID-19
Перевод: Мария Ким
Редакция: Рита Савицкая
Оформление: Никита Родионов
Публикация: 03.06.2020
Последнее обновление: 03.06.2020

Воспаление — это система сигнализации и первичной реакции клеток на потенциальную опасность. Чрезмерная воспалительная реакция может оказаться смертельной. В новом исследовании в рамках реализации Программы по клеточной и молекулярной медицине (Program in Cellular and Molecular Medicine, PCCM) в Бостонской детской больнице ученые обнаружили, что дисульфирам, препарат, одобренный FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США) для лечения алкоголизма, блокирует ключевой белок-медиатор воспалительного ответа.

Активация этого белка (GSDMD) является заключительной стадией процесса воспалительной клеточной гибели — пироптоза; высвобождение провоспалительных цитокинов в результате этой реакции наблюдается при нескольких критических состояниях, включая сепсис. В эксперименте на мышах животным, получавшим дисульфирам, в отличие от контрольной группы, удалось избежать сепсиса с летальным исходом. Результаты исследования опубликованы в статье журнала Nature Immunology.

«Так совпало, что эта научная работа приобрела актуальность именно сегодня, поскольку многие эксперты склонны объяснять клиническое ухудшение при COVID-19 именно избыточным высвобождением провоспалительных молекул — так называемым цитокиновым штормом», — поясняет Джуди Либерман, соавтор исследования Хао Ву, участника проекта PCMM и профессора структурной биологии в Гарвардской медицинской школе.

«Несмотря на растущий интерес к проблеме, до сих пор не синтезированы эффективные и надежные ингибиторы GSDMD, — комментирует Ву. — Мы проверили тысячи веществ и обнаружили, что одно из соединений, показавших хорошие результаты, уже есть в продаже. Это дисульфирам — бюджетный препарат, доказавший свою безопасность за 70 лет на фармацевтическом рынке, и мы можем достаточно просто расширить показания к его применению».

Каскад клеточного воспаления

Вторгающийся в клетку вирус или бактерия запускают каскад реакций, обобщенно называемых воспалением. Одно из ключевых событий этой цепи было названо пироптозом — «огненной», или воспалительной, гибелью клетки. В ходе пироптоза клеточные мембраны буквально взрываются, высвобождая интерлейкин 1 и другие провоспалительные молекулы, вызывающие лихорадку. 

В статье Nature от 2016 года Либерман и Ву описали, как GSDMD образует поры в клеточной мембране. При открытии таких пор из клетки высвобождаются провоспалительные молекулы и запускается пироптоз. 

Воспаление лежит в основе патогенеза самых различных заболеваний человека, таких как сепсис, подагра, воспалительные заболевания кишечника, сахарный диабет 2-го типа, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Альцгеймера, а также орфанные воспалительные генетические заболевания.

«Мы знали, что GSDMD играет важную роль в каскаде пироптоза, — говорит Ву. — Препарат, блокирующий этот этап, будет хорошим решением для патогенетической терапии неадекватного воспалительного ответа».
 

Рисунок 1
Под активирующим воздействием фермента каспазы белок гасдермин D (GSDMD) расщепляется пополам, высвобождая активные фрагменты NT-GSDMD (обозначены красными овалами). Группируясь, фрагменты образуют порообразные структуры, которые пробивают отверстия в мембране инфицированной клетки, вызывая ее программируемую некротическую гибель — пироптоз. Дисульфирам блокирует олигомеризацию NT-фрагментов, предотвращая пироптоз, высвобождение провоспалительных цитокинов и развитие сепсиса. Предоставлено Xing Liu, PhD, and Sebastian Stankiewicz, Boston Children’s Hospital and Youdong Pan, PhD, Brigham & Women’s Hospital

Дисульфирам предотвращает пироптоз

Джун Джейкоб Ху исследовал более 3700 низкомолекулярных соединений в лаборатории Ву, чтобы найти ингибитор GSDMD. Активными оказались только 22 соединения, и дисульфирам возглавил этот список.

Затем рабочая группа изучила мышей, у которых экспериментально был вызван сепсис. Дисульфирам блокировал пироптоз и цитокиновый шторм, и мыши, получавшие препарат, выжили, а мыши из контрольной группы умерли в течение одного дня. 

«Мы знаем о множестве проведенных клинических испытаний препаратов против сепсиса и неадекватной воспалительной реакции, результаты которых оказались отрицательными», — говорит Либерман. Сепсис является главной причиной детской смертности во всем мире и диагностируется примерно у трети госпитализированных взрослых с последующим летальным исходом.

«Мы надеемся, что с открытием нового ингибитора GSDMD — ведущего участника критического этапа воспалительного пути — удастся получить терапевтическое средство, которое действительно будет работать», — добавил Либерман.

Запланированы исследования возможности использования дисульфирама для лечения COVID-19

В настоящее время группа пытается применить полученные результаты к терапии COVID-19.

«Поскольку SARS-CoV-2 вызывает воспалительный ответ, схожий с таковым при сепсисе, мы задались вопросом, можно ли использовать дисульфирам у тяжелых пациентов с COVID-19, — говорит Ву. — Из последнего отчета мы узнали, что дисульфирам также эффективен как ингибитор протеазы — основного белка вируса SARS-CoV-2»”.
Запланированы исследования по изучению пироптоза, вызываемого коронавирусом. Ученые собираются начать клинические испытания дисульфирама у пациентов с COVID-19.

«Метаболический каскад с участием гасдермина D — критически важная реакция в патологии. Эффективный ингибитор GSDMD, такой как дисульфирам, открывает множество возможностей в клинической практике», — считает Либерман.

Комментарий переводчика:

Дисульфирам — ингибитор ацетальдегиддегидрогеназы, используемый в лечении и профилактике рецидивов хронического алкоголизма. Дисульфирам имеет такие побочные эффекты как полиневрит нижних конечностей, неврит оптического нерва, потеря памяти, спутанность сознания, астения, головные боли, кожные аллергические проявления. При длительном приеме возможны психозы, гепатит, гастрит, тромбоз сосудов головного мозга у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Дисульфирам противопоказан при тяжелых заболеваниях сердечно-сосудистой системы, органов слуха и зрения, бронхиальной астме, эмфиземе и туберкулезе легких, тяжелой печеночной недостаточности, болезнях органов кроветворения, сахарном диабете, тиреотоксикозе, судорожном синдроме, психических заболеваниях, болезнях почек, при беременности и в период лактации [1].

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.