Гипертензивные расстройства беременных — одна из главных причин материнской и младенческой смертности и возникновения перинатальной патологии. Большинства неблагоприятных исходов можно избежать благодаря назначению своевременной и эффективной профилактики [1].

Уже более 30 лет не утихают споры вокруг профилактики преэклампсии с помощью аспирина — антиагреганта, широко использующегося для профилактики тромбозов. Стремление снизить риск развития тяжелых осложнений беременности всегда сопровождается страхом навредить матери и ребенку чрезмерным вмешательством. На сегодняшний день разработан ряд критериев стратификации риска преэклампсии, позволяющий отбирать кандидатов для профилактики и рекомендовать наиболее эффективную и безопасную для матери и плода тактику [2].

При нормальном течении беременности существует равновесие между тромбоксаном А2 (TXA2 — активатор тромбоцитов и вазоконстриктор) и эндотелиальными простациклинами (PGI2 — ингибитор тромбоцитов и вазодилататор). Это равновесие регулирует агрегацию тромбоцитов и периферическую вазореактивность во время беременности и поддерживает адекватный маточно-плацентарный кровоток [2].

Преэклампсия — вторичное осложнение беременности по отношению к плацентарной дисфункции, которая развивается из-за нарушения ремоделирования спиральных артерий матки на этапе инвазии трофобласта. Постепенно гипоксия плаценты и оксидативный стресс приводят к генерализованной дисфункции ворсинчатого трофобласта, что в свою очередь провоцирует выброс в материнский кровоток факторов (свободных радикалов, продуктов перекисного окисления липидов, цитокинов, sFlt-1), вызывающих генерализованную эндотелиальную дисфункцию. Эндотелиальная дисфункция сопровождается повышенным перекисным окислением эндотелиальных липидов, что активирует ЦОГ и ингибирует простациклин-синтазу, тем самым вызывая быстрый дисбаланс в соотношении TXA2/простациклины (PGI2) в пользу TXA2. TXA2 способствует системной вазоконстрикции, слабо компенсируемой сосудорасширяющим действием простациклинов, уровень которых резко падает [2].

Этот дисбаланс наблюдается с 13 недель беременности у пациенток из группы высокого риска преэклампсии. Баланс TXA2/PGI2 можно восстановить помощью 2-недельного приема низких доз аспирина, который подавляет секрецию TXA2 и, следовательно, агрегацию тромбоцитов, без изменения секреции эндотелиального простациклина (PGI2), тем самым способствуя системной вазодилатации [2].
 

Рисунок 1 | Биомаркеры и патофизиология преэклампсии [3]

На плацентарную гемодинамику также оказывают влияние местные ангиогенные и антиангиогенные факторы. Один из них, Fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1), представляет собой растворимую форму рецептора VEGF, который, связываясь с циркулирующим фактором роста плаценты (PlGF) и фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ведет себя как мощный антиангиогенный фактор. sFlt-1 определяется в больших количествах у пациенток с преэклампсией и ответственен за ангиогенный дисбаланс, наблюдаемый в патогенезе преэклампсии. В условиях гипоксии аспирин подавляет экспрессию sFlt-1 в трофобластах человека и, таким образом, проявляет проангиогенную активность [2].
 

Рисунок 2 | Механизм действия аспирина [3]

Оценка риска

Прежде всего стоит определиться с группами риска преэклампсии, коих выделяют три — «низкий», «средний» и «высокий риск». 

К группе высокого риска, согласно рекомендациям NICE, относятся женщины, имеющие в анамнезе гипертензию во время предыдущей беременности или хроническую артериальную гипертензию, хронические заболевания почек, системную красную волчанку, антифосфолипидный синдром, сахарный диабет 1 или 2 типа.
К группе умеренного риска относятся женщины с 2 и более из следующих критериев: первобеременные, возраст 40 лет и старше, интервал между беременностями более 10 лет, ИМТ при первом посещении 35 кг\м2 и более, семейная история преэклампсии, многоплодная беременность [4].

На степень риска преэклампсии, по разным данным, также может влиять повышенное среднее артериальное давление до 15 недель беременности, синдром поликистозных яичников, нарушение дыхания во сне и различные инфекции. Что касается акушерского анамнеза, риск повышается в случае вагинального кровотечения во время беременности (продолжительностью не менее пяти дней) и при использовании донорских ооцитов [5].

Однако методы скрининга, основанные на материнском анамнезе, выявляют только 40 % случаев преэклампсии, которые потребуют родоразрешения до 37 недель беременности, что влечет за собой рождение недоношенных детей. В связи с этим разрабатываются системы расчета индивидуального риска преэклампсии с использованием дополнительных критериев [6].

Ультразвуковое исследование дает информацию о состоянии маточно-плацентарного кровотока и плода. Для оценки риска преэклампсии чаще всего используется допплерография маточных артерий с оценкой характера кровотока. Оценка кровотока в пупочной артерии также может выявить предикторы развития ПЭ. Параллельно оценивается состояние плода на предмет гипоксии и задержки развития, а также состояние плаценты и ее кровотока [5, 6, 7]. 

Среди биохимических маркеров преэклампсии для стратификации риска наиболее широко используется соотношение двух маркеров — фактора роста плаценты (PlGF) и sFlt-1. У женщин с преэклампсией наблюдается более высокий уровень циркулирующего sFlt-1 и более низкий уровень PlGF, что заметно и до начала заболевания [5]. Уровень ассоциированного с беременностью плазменного протеина А (РАРР-А) также используется для расчета риска: клинически значимым будет являться снижение концентрации ниже 0,4 MоM [8]. Мета-анализы описывают потенциальную связь между преэклампсией и повышенными уровнями триглицеридов, холестерина и воспалительных маркеров в сыворотке, включая C-реактивный белок, IL-6, IL-8 и ФНОα [5]. 

FMF (The Fetal Medicine Foundation) для оценки индивидуального риска преэклампсии предложила комбинировать материнские факторы с показателями среднего артериального давления, индексом пульсации маточной артерии, PAPP-A и PlGF [6, 9].
 

Рисунок 3 | Частота выявления преэклампсии в сроке до 32 недель, до 37 недели, после 37 недели при использовании алгоритмов скрининга FMF, NICE, ACOG и при профилактическом приеме аспирина [9]
 

Рисунок 4 | Алгоритм определения индивидуального риска преэклампсии и необходимости профилактики

В 2017 году было проведено исследование ASPRE — комбинированный мультимаркерный скрининг и рандомизированное лечение пациентов аспирином, по результатам которого сделано два важных вывода: 

1. Профилактический прием аспирина до 16 недель беременности в дозировке 150 мг уменьшает риск развития ПЭ до 34 недели на 82 %, до 37 недели — на 62 %;
2. Системы для расчета индивидуального риска, аналогичные предложенной FMF, позволяют выявить 76,7 % беременных, у которых преэклампсия разовьется до 37 недели беременности [10].

Выбор дозировки

Согласно отечественным рекомендациям, аспирин назначается всем пациенткам из группы высокого и умеренного риска после 12 недели беременности и принимается ежедневно вплоть до 36 недели. Дозировка — от 75 до 150 мг в сутки [11]. 

Все больше исследователей склоняется к тому, что наиболее эффективным является назначение аспирина до 16 недель беременности, а оптимальной дозой — ≥ 100 мг/сут [3, 6, 10, 12].

Раннее начало приема аспирина значительно снижает нежелательные явления у матери и новорожденного. Наиболее вероятное объяснение этих результатов заключается в том, что раннее введение низких доз аспирина улучшает раннее формирование и развитие плаценты [12].

Побочные эффекты

Побочные эффекты, такие как незначительное вагинальное кровотечение и желудочно-кишечные симптомы, наблюдаются примерно у 10 % пациентов. Доказательств повышенного риска серьезного материнского кровотечения или преждевременной отслойки плаценты на данный момент нет [6]. 

Лечение аспирином приводит к снижению агрегации тромбоцитов плода и, следовательно, к теоретическому риску внутриутробного церебрального кровоизлияния. Этот риск невелик, но число случаев таких побочных эффектов может возрасти при широком назначении аспирина беременным женщинам. Поскольку лечение аспирином следует прекратить примерно на 36 неделе беременности, в зоне риска оказываются дети, рожденные раньше этого срока, следовательно, аспирин может увеличить риск кровотечений, связанных с недоношенностью. Тератогенность, связанная с аспирином, касается только пациенток, получающих дозы от 650 до 2600 мг/сут в связи с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Тератогенного эффекта при приеме аспирина в низких дозах выявлено не было. Негативного влияния на риск развития преждевременных родов и рост плода также не определено, напротив, улучшение маточно-плацентарного кровотока способствует более продолжительной беременности и лучшим показателям роста плода [2].

Источники:

1. Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению преэклампсии и эклампсии. ВОЗ. 2014. 
2. Atallah A. et al. Aspirin for prevention of preeclampsia //Drugs. – 2017. 
3. Loussert L. et al. Aspirin for prevention of preeclampsia and fetal growth restriction //Prenatal Diagnosis. – 2020. 
4. NICE «Hypertension in pregnancy: diagnosis and management» 2019. URL:https://www.nice.org.uk/
5. Fox R. et al. Preeclampsia: risk factors, diagnosis, management, and the cardiovascular impact on the offspring //Journal of clinical medicine. – 2019
6. Wertaschnigg D. et al. Evidence-Based Prevention of Preeclampsia: Commonly Asked Questions in Clinical Practice //Journal of pregnancy. – 2019. 
7. Velauthar L. et al. First‐trimester uterine artery Doppler and adverse pregnancy outcome: a meta‐analysis involving 55 974 women //Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. – 2014. 
8. Conde-Agudelo A., Romero R., Roberts J. M. Tests to predict preeclampsia //Chesley's hypertensive disorders in pregnancy. – Academic Press, 2015
9. O'Gorman N. et al. Multicenter screening for pre‐eclampsia by maternal factors and biomarkers at 11–13 weeks' gestation: comparison with NICE guidelines and ACOG recommendations //Ultrasound in Obstetrics & Gynecology. – 2017. 
10. Rolnik D. L. et al. ASPRE trial: performance of screening for preterm pre‐eclampsia //Ultrasound in obstetrics & gynecology. – 2017.
11. Клинические рекомендации (Протокол лечения) «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия». 2016. 
12. Cui Y., Zhu B., Zheng F. Low-dose aspirin at≤ 16 weeks of gestation for preventing preeclampsia and its maternal and neonatal adverse outcomes: A systematic review and meta-analysis //Experimental and therapeutic medicine. – 2018.