5 октября 2020 года Нобелевский комитет Каролинского института присудил Харви Джеймсу Альтеру, Майклу Хаутону и Чарльзу М. Райсу Нобелевскую премию по физиологии и медицине за открытие вируса гепатита С.

В этом году Нобелевской премией были награждены трое ученых, которые внесли весомый вклад в борьбу с парентеральным гепатитом — заболеванием, вызывающим цирроз печени и гепатоцеллюлярную карциному у людей по всему миру.

Харви Джеймс Альтер, Майкл Хаутон и Чарльз М. Райс совершили открытия, которые привели к идентификации нового вируса — возбудителя гепатита С. До начала их работы существенным шагом стало открытие вирусов гепатита А и В, однако возбудители большей части парентеральных гепатитов оставались неизученными. Открытие вируса гепатита С прояснило этиологию многих случаев хронического гепатита и сделало возможным проведение диагностических тестов и внедрение новых лекарств, которые спасли миллионы жизней.

Гепатит — глобальная угроза человеческому здоровью

Воспаление печени или гепатит (термин отражает комбинацию греческих слов «печень» и «воспаление») в основном характеризуется вирусным поражением данного органа; другими важными причинами являются употребление алкоголя, интоксикация и аутоиммунный процесс. В 40-х годах ХХ века стало ясно, что существуют два главных типа инфекционных гепатитов. Первый, названный гепатитом А, передается через загрязненную воду или пищу и, как правило, имеет незначительное влияние на здоровье пациента в долгосрочной перспективе. Второй тип передается через кровь и биологические жидкости и представляет куда большую опасность, так как может вызывать хронические состояния с развитием цирроза и рака печени (рис. 1). Эта форма гепатита коварна, так как в целом здоровые люди могут быть бессимптомно инфицированы долгие годы до момента проявления серьезных осложнений. Парентеральные гепатиты ассоциированы со значительными показателями заболеваемости и смертности и являются причиной более миллиона смертей за год по всему миру. Это делает гепатит глобальной проблемой здравоохранения наравне с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом.

Неизвестный инфекционный агент

Успешное предотвращение инфекционных заболеваний начинается с идентификации их возбудителя. В 60-х годах ХХ века Барух Бламберг определил, что одна из форм парентерального гепатита вызывается вирусом, который стал известен как вирус гепатита B. Это открытие привело к разработке диагностических тест-систем и эффективной вакцины. За это открытие Бламберг получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1976 году.

В то время Харви Джеймс Альтер в Национальном институте здоровья США изучал развитие гепатита у пациентов, которым проводили переливание крови. Хотя тестирование крови на недавно открытый вирус гепатита В снизило количество ассоциированных с трансфузиями гепатитов, Альтер и коллеги с сожалением обнаружили, что значительная часть подобных случаев все равно выявлялась. В то время были также разработаны тесты на инфицирование вирусом гепатита А, и стало ясно, что этот возбудитель не был причиной необъяснимых случаев гепатита.

Значительное число случаев хронического гепатита после переливания крови, которое было предположительно вызвано неизвестным инфекционным агентом, вызывало серьезное беспокойство. Альтер и его коллеги показали, что через кровь пациентов с таким гепатитом инфекция может передаваться шимпанзе — единственным подходящим хозяевам, кроме человека. Дальнейшие исследования показали, что неизвестный агент имеет свойства вируса. Таким образом, исследования Альтера продемонстрировали новую особую форму хронического вирусного гепатита. Загадочную болезнь начали называть «гепатит ни А, ни В».

Открытие вируса гепатита С

Открытие нового вируса теперь стало важнейшей задачей. Были применены все традиционные технологии поиска вирусов, но, несмотря на это, возбудитель оставался неизученным более десяти лет. Майкл Хаутон, работающий в фармацевтической компании Chiron, провел кропотливую работу для определения последовательности генома вируса. Хаутон и его коллеги создали набор фрагментов ДНК из остатков нуклеиновых кислот, обнаруженных в крови инфицированных шимпанзе. Большинство таких фрагментов принадлежали геному самих шимпанзе, но исследователи предположили, что некоторые фрагменты могут относиться к неизвестному вирусу. Исходя из предположения, что антитела против вируса будут обнаруживаться в крови пациентов с гепатитом, ученые использовали их сыворотку, чтобы идентифицировать клонированные фрагменты вирусной ДНК. В ходе расследования был обнаружен один подходящий клон. Дальнейшая работа показала, что этот клон был получен от нового РНК-вируса, принадлежащего к семейству Flaviviridae — его назвали вирусом гепатита С. Наличие антител у пациентов с хроническим гепатитом однозначно подтвердило, что этот вирус и является искомым агентом.

Открытие вируса гепатита С было решающим, но не хватало одной существенной детали: может ли вирус самостоятельно вызывать гепатит? Чтобы ответить на этот вопрос, ученым нужно было определить, может ли клонированный вирус реплицироваться и вызывать заболевание. Чарльз М. Райс, ученый из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, работал с другими группами по изучению РНК-вирусов и заметил не описанный прежде участок в конце генома вируса гепатита С, который предположительно мог быть важен для репликации. Райс также изучил генетические варианты в изолированных образцах вируса и выдвинул гипотезу, что некоторые из них могут препятствовать репликации. С использованием методов генной инженерии Райс создал вариант РНК вируса гепатита С, который включал новый участок генома и был лишен инактивирующих вариаций. Когда эта РНК была введена в печень шимпанзе, вирус начал определяться в крови, и у шимпанзе начали отмечаться те же признаки заболевания, что и у людей с хроническим гепатитом. Это было окончательным доказательством того, что вирус гепатита С мог самостоятельно вызывать необъяснимые случаи гепатита, связанные с переливанием крови.

Значимость открытия, получившего Нобелевскую премию

Открыв вирус гепатита С, Нобелевские лауреаты этого года совершили знаковое достижение в продолжающейся битве против вирусных заболеваний (рис. 2). Благодаря их открытию теперь нам доступны высокочувствительные тест-системы, что позволило значительно снизить риск развития посттрансфузионных гепатитов по всему миру. Также их труды способствовали быстрой разработке фармакологических средств против вируса гепатита С. Впервые в истории это заболевание стало излечимым, что повышает наши надежды на возможность полностью искоренить вирус гепатита С из человеческой популяции. Чтобы достичь этой цели, потребуется международный вклад в распространение тестов крови и повышение доступности противовирусных средств по всему миру (рис. 3).

Важные публикации

• Alter HJ, Holland PV, Purcell RH, Lander JJ, Feinstone SM, Morrow AG, Schmidt PJ. Posttransfusion hepatitis after exclusion of commercial and hepatitis-B antigen-positive donors. Ann Intern Med. 1972; 77:691-699.
• Feinstone SM, Kapikian AZ, Purcell RH, Alter HJ, Holland PV. Transfusion-associated hepatitis not due to viral hepatitis type A or B. N Engl J Med. 1975; 292:767-770.
• Alter HJ, Holland PV, Morrow AG, Purcell RH, Feinstone SM, Moritsugu Y. Clinical and serological analysis of transfusion-associated hepatitis. Lancet. 1975; 2:838-841.
• Alter HJ, Purcell RH, Holland PV, Popper H. Transmissible agent in non-A, non-B hepatitis. Lancet. 1978; 1:459-463.
• Choo QL, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. Isolation of a cDNA clone derived from a blood-borne non-A, non-B viral hepatitis genome. Science. 1989; 244:359-362.
• Kuo G., Choo QL, Alter HJ, Gitnick GL, Redeker AG, Purcell RH, Miyamura T, Dienstag JL, Alter CE, Stevens CE, Tegtmeier GE, Bonino F, Colombo M, Lee WS, Kuo C., Berger K, Shuster JR, Overby LR, Bradley DW, Houghton M. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non-A, non-B hepatitis. Science. 1989; 244:362-364.
• Kolykhalov AA, Agapov EV, Blight KJ, Mihalik K, Feinstone SM, Rice CM. Transmission of hepatitis C by intrahepatic inoculation with transcribed RNA. Science. 1997; 277:570-574.