Антитела могут ослаблять противовирусную защиту у людей с тяжелой формой COVID-19

Развитие нескольких тяжелых случаев COVID-19 оказалось связано с нарушениями функционирования иммунной защиты, вызванными интерфероном. С помощью анализов образцов крови пациентов удалось прояснить вклад антител в возникновение данных дефектов.

Заражение вирусом SARS-CoV-2 может приводить к нескольким вариантам развития событий: от бессимптомного протекания до заболевания различной степени тяжести, от легкого течения болезни до смертельного исхода. Неясно, что определяет степень тяжести, однако, все больше данных в качестве главной причины указывают на усиленный и аномальный ответ со стороны врожденного иммунитета. В своей статье в Nature Комбс с соавт. [1] представляют результаты исследования признаков тяжести COVID-19.

Авторы проанализировали образцы клеток (в том числе иммунных) из крови 21 человека с COVID-19 и 25 незараженных людей, среди которых были лица с отсутствием симптомов, с повреждением легочной ткани или с признаками дыхательной недостаточности. Ученые отслеживали экспрессию генов в ходе инфекции, когда у пациентов развивалось заболевание, которое диагностировалось как COVID-19 легкой и умеренной степени (что требовало краткого пребывания в больнице без необходимости применения интенсивной терапии или искусственной вентиляции легких), либо COVID-19 тяжелой степени (что требовало применения интенсивной терапии и искусственной вентиляции легких). Авторы выявили, что в образцах клеток людей с COVID-19 легкой и умеренной степени экспрессируется особый комплекс генов, и такая экспрессия зависит от интерферонов I типа. Интерфероны — молекулы, относящиеся к группе цитокинов, — управляют экспрессией генов, которые участвуют в противовирусной защите.

В образцах клеток людей с тяжелой формой COVID-19 не удалось обнаружить картину экспрессии генов, регулируемых интерфероном. Вместо этого в данных клетках был выявлен профиль экспрессии, описанный как программа воспалительных миелоидных клеток S100A12 (S100A12 — белок кальградулин С, входящий в ее состав). Ранее сигнатуру гена S100A12 уже связывали с тяжелым течением COVID-19 [2]. Интересно, что подобная программа экспрессии связана с иным тяжелым заболеванием — сепсисом, — возникающим вследствие аномального иммунного ответа на бактериальную инфекцию.

Программа экспрессии генов, регулируемая интерфероном, может оказаться ключевым фактором защиты от вирусной инфекции. Таким образом, наблюдаемые различия в тяжести заболевания можно объяснить нарушением запуска данного пути из-за невозможности активации этой программы у людей с тяжелой формой COVID-19. Поэтому Комбс с соавт. задались целью определить причину различий. Одна из первых предполагаемых причин — уровень белка интерферона (IFN-α) в плазме крови (части крови, лишенной форменных элементов). Не было обнаружено сколько-нибудь значительных различий в уровнях IFN-α при разных степенях тяжести заболевания. Так или иначе, существуют и иные типы интерферонов, измерений концентрации которых авторы не проводили.

Далее внимание авторов привлекли антитела. Антитела против SARS-CoV-2 играют защитную роль в естественном иммунном ответе на этот вирус, а препараты таких антител используются при лечении COVID-19. Действительно, отчасти причиной использования доступных в настоящее время вакцин является стимуляция образования антител. Авторы обнаружили, что уровень антител против шипикового белка и белков нуклеокапсида SARS-CoV-2 оказался выше у людей с тяжелой формой заболевания, нежели у людей с COVID-19 легкой или средней степени тяжести. Более того, была обнаружена отрицательная корреляция между высокими уровнями антител и количеством клеток, в которых была выявлена программа экспрессии генов, регулируемая интерфероном.

Комбс с соавт. использовали систему in vitro, чтобы выявить недостающую связь между уровнями антител, интерферона и тяжестью протекания COVID-19. Ученые брали иммунные клетки из крови здоровых людей и воздействовали на них образцами плазмы крови пациентов со среднетяжелой или тяжелой формой COVID-19. Затем с помощью IFN-α авторы стимулировали иммунные клетки, чтобы определить, развивается ли противовирусный ответ. Они обнаружили, что присутствие плазмы, взятой от людей с тяжелой формой COVID-19, блокирует индукцию интерферон-чувствительных генов. Однако если из этой плазмы были удалены антитела, в этих иммунных клетках восстанавливалась опосредованная интерфероном экспрессия генов.

Интересно, что в предыдущем исследовании [4] из 987 человек с тяжелой формой COVID-19 у 135 (13,7 %) были антитела к интерферону, которые могли подавлять экспрессию индуцированных интерфероном генов. При этом, учитывая, что у большинства людей в этом исследовании не было антител к интерферону, само по себе наличие таких антител не могло полностью объяснить развитие тяжелой формы COVID-19. Действительно, в работе Комбса с соавт. частота обнаружения анти-интерфероновых антител в образцах плазмы пациентов оказалась такой же низкой. 

Авторами были рассмотрены разнообразные аспекты функционирования антител для объяснения загадки подавления интерферонового ответа при тяжелой форме COVID-19. Структурно антитело состоит из двух функциональных единиц: вариабельной области, которая ответственна за распознавание антигенных детерминант патогенов, и константной области (т.н. Fc-области), которая взаимодействует с Fc-рецепторами на поверхности иммунных клеток (рис. 1). Именно это взаимодействие способствует формированию иммунного ответа. С течением заболевания характеристики продуцируемых антител изменяются, чтобы регулировать иммунную защиту. Одна из них — это изменение Fc-компонентов антител, что влияет на то, какие Fc-рецепторы будут задействованы. Например, Fc-рецепторы CD64, CD16 и CD32 регулируют иммунный ответ на бактериальные и вирусные патогены [5].
 

Комбс с соавт. выяснили, играет ли Fc-рецептор роль в подавлении опосредованного интерфероном иммунного ответа при тяжелой форме COVID-19. Используя иммунные клетки от здоровых доноров, подвергнутые воздействию IFN-α, и плазму людей с тяжелой формой COVID-19, ученые избирательно блокировали Fc-рецепторы CD64, CD16 и CD32. Только блокада CD32 дала возможность экспрессироваться генам, находящимся под контролем интерферона. 

Fc-рецептор CD32 существует в двух формах — CD32A и CD32B. Активация CD32A способствует запуску иммунного ответа, тогда как CD32B — подавлению [6]. Комбс с соавт. продемонстрировали, что ингибирование экспрессии генов, регулируемых интерфероном, связано с CD32B. Ученые заключили, что у людей с тяжелой формой COVID-19 вырабатываются антитела, которые взаимодействуют с Fc-рецепторами CD32B, и, тем самым, ослабляют опосредованные интерфероном защитные реакции.

Такой вывод подтверждается данными более раннего исследования [7], в котором было показано, что у людей с умеренным и тяжелым COVID-19 развивается различный антительный ответ с точки зрения задействованных областей Fc. При этом антитела, специфичные к шипикам коронавируса и взаимодействующие с CD32B — основной предиктор тяжести заболевания. Что именно определяет разницу в типах антител при тяжелой и средней степенях тяжести COVID-19, еще предстоит выяснить.

Можно предположить, что замена Fc-домена на домен, взаимодействующий с CD32B, и является механизмом, используемым иммунной системой для прекращения интенсивного иммунного ответа на SARS-CoV-2. Было бы интересно изучить, вовлечены ли такие механизмы в другие типы вирусных инфекций, и если это так, то какую роль — положительную или отрицательную — они играют. Следует отметить, что существуют сообщения о случаях инфекции SARS-CoV-2, при которых антитела вырабатываются против организма инфицированного человека. У людей с COVID-19 могут образовываться антитела, нацеленные на ДНК, РНК [8] и белки [9] хозяина.

Важно помнить, что неясно, окажется ли это связанное с антителами явление пагубным (т.к. подавляется естественная противовирусная защита, что позволяет вирусу неконтролируемо реплицироваться) или же полезным (может происходить снижение токсических эффектов мощного противовирусного ответа) для людей с тяжелым течением COVID-19. Тем не менее, результаты исследований внушают надежду на то, что терапия, основанная на селективном ингибировании CD32B, будет способствовать частичному восстановлению ответа иммунной системы на интерферон у людей с тяжелым течением заболевания. Однако, прежде чем рассматривать возможности терапевтического применения, следует предпринять дальнейшие шаги. Результаты данного исследования необходимо подтвердить на более крупной выборке пациентов, сам процесс следует изучить на других типах тканей, в которых обнаружен вирус (а не только в образцах крови), а также необходимо более полное объяснение механизмов, лежащих в основе полученных данных.

Поскольку в настоящее время одобрено несколько вакцин против SARS-CoV-2, важно определить профиль антител, образующихся в результате вакцинации, и сравнить его с тем профилем, который возникает при непосредственном заражении SARS-CoV-2. Такое сравнение поможет выявить «сдержки и противовесы», используемые иммунной системой, чтобы помочь выжить организму во время тяжелой инфекции.