Определены генетические факторы, влияющие на восприимчивость к COVID и его тяжесть

Генетика людей может влиять на риск инфицирования и тяжесть проявляющихся симптомов заболевания. В крупном международном исследовании были определены участки генома человека, которые могут влиять на риск тяжелого протекания COVID-19.

Уже на протяжении более года ученые и клиницисты пытаются понять, почему у некоторых людей COVID-19 протекает тяжело, в то время как у других симптомы едва проявляются. Известно, что в определении тяжести заболевания играют роль такие факторы риска, как возраст и сопутствующие заболевания [1], а также факторы среды, включая социально-экономические [2]. Однако вариации в геноме людей — менее изученный источник различий. В своей статье в «Nature» члены Инициативной группы по генетике организмов-хозяев COVID-19 [3] сообщают результаты крупного исследования генетики человека при инфицировании SARS-CoV-2. Исследователи определили 13 локусов в человеческом геноме, которые влияют на восприимчивость к COVID-19 и тяжесть его протекания.

Ученые уже знали, что разные генетические варианты у людей могут влиять на тяжесть инфекционных заболеваний, включая заражение SARS-CoV-2 [4–6]. Эффекты генетических факторов варьируют от различий между проявлением мягких симптомов или болезнью, угрожающей жизни, за счет редких оказывающих сильное влияние на организм мутаций [7] до более распространенных генетических вариантов, которые влияют на тяжесть симптоматики лишь умеренно [5].

Даже при этом геномные исследования инфекционных болезней остаются скудными по сравнению с таковыми для прочих опосредованных иммунитетом состояний, таких как аутоиммунные заболевания. Для этого есть несколько причин. Главная из них состоит в том, что при изучении инфекционных заболеваний основное внимание уделяется в первую очередь патогенному микроорганизму, а не хозяину. Более того, обычно генетические варианты у людей слабо влияют на исход заболевания по сравнению с эффектами социально-демографических факторов, таких как возраст или доступность здравоохранения [8]. Определение таких умеренных эффектов требует изучения больших хорошо охарактеризованных групп людей, чтобы набрать достаточную статистическую мощность для выявления значимых генетических факторов. Наконец, в отличие от хронических заболеваний, окно для характеристики тяжести и исходов инфекционных заболеваний часто ограничено коротким периодом, в ходе которого у людей проявляются симптомы.

Авторы преодолели эти трудности благодаря быстрому созданию крупной международной коллаборации в начале пандемии. Данный проект, включающий около 3000 исследователей и клиницистов, собрал данные у более чем 49 000 лиц с COVID-19 и 2 млн человек в контрольной группе; участники были набраны из шести этнических групп и 19 стран. Действуя быстро, авторы смогли набрать пациентов с симптомами и, благодаря запуску международной коллаборации, смогли включить в исследование количество участников, достаточное для преодоления ограничений статистической мощности. Кроме того, они постарались учесть роль социально-демографических факторов, собирая данные по некоторым известным факторам риска, таким как возраст и пол, и включая эту информацию в свой статистический анализ.

Чтобы получить сравнимые результаты среди всех 46 изучаемых групп, авторы определили три категории анализа: инфекция, которая включала людей с COVID-19, подтвержденным врачом, в лаборатории или со слов пациента; госпитализация, состоявшая из лиц с лабораторно-подтвержденным COVID-19 от умеренной до средней тяжести; и критическое заболевание — пациенты с лабораторно-подтвержденной инфекцией, которые были госпитализированы и нуждались в искусственной вентиляции легких или умерли. Для выявления специфических вариантов, связанных с восприимчивостью к COVID-19 и тяжестью его протекания, авторы сначала сравнили различия в частоте миллионов генетических вариантов у людей с COVID-19 и контрольными группами в каждом исследовании. Затем они объединили результаты всех 46 исследований, чтобы увеличить статистическую мощность своих данных.

Путем такого объединенного анализа авторы идентифицировали 13 локусов, которые были ассоциированы с инфицированием SARS-CoV-2 и тяжестью заболевания (рис. 1), включая 6 локусов, о которых не сообщалось ранее в исследованиях генома человека в связи с COVID-19 [4, 5]. Четыре локуса влияют на общую восприимчивость к SARS-CoV-2, в то время как девять связаны с тяжестью заболевания. Два локуса, для которых прежде не была показана связь с COVID-19, были открыты только после включения в анализ лиц восточно-азиатского происхождения, что подчеркивает важность включения различных популяций в исследования генома человека.
 

Для лучшего понимания биологии COVID-19 и механизмов, связывающих эти локусы с исходами заболевания, авторы занялись поиском генов поблизости от каждого локуса (то есть «генов-кандидатов»). Они идентифицировали более 40 генов-кандидатов, про некоторые из которых прежде было известно, что они участвуют в функционировании иммунитета или имеют известные функции в легких. Это дает основания предполагать, что варианты в составе геномных регионов, на которые указывают геномные варианты найденных авторами генов, могут оказывать эффект на исход COVID-19 через дыхательную систему.

Пример такого гена — TYK2. Его варианты могут повышать восприимчивость к инфекциям, вызываемым другими вирусами, бактериями и грибами [9]. В соответствии с этим авторы сообщают, что у лиц, несущих определенные мутации в TYK2, повышен риск госпитализации или развития критического состояния при заражении SARS-CoV-2. Другим примером служит ген DPP9. Авторы исследования обнаружили вариант этого гена, который усиливает риск критического состояния при COVID-19. Примечательно, что этот же вариант может повышать риск редкого заболевания легких, которое характеризуется рубцеванием легочной ткани [10].

Данное исследование, выполненное Инициативной группой по генетике организмов-хозяев COVID-19, является важным событием в понимании роли генетики человека в восприимчивости к SARS-CoV-2; однако предстоит еще много работы. Будущие эксперименты должны позволить определить все гены, сигнальные пути и биологические механизмы, которые соединяют генетические локусы, связанные с исходами COVID-19.

Более того, несмотря на попытки авторов включить в исследование группы с генетическим разнообразием, около 80 % участников имеют европейское происхождение. В будущем необходимы исследования, включающие большее количество индивидуумов из других этнических групп, чтобы результаты можно было с уверенностью применять к неевропейцам и чтобы найти новые локусы, которые могут быть ассоциированы с рисками у людей другого происхождения.

Еще один сложный вопрос, не рассмотренный в описанном исследовании, — это комбинация эффектов специфических вариантов генома вируса SARS-CoV-2 и вариантов человеческого генома и ее влияние на исход болезни. Наконец, как упоминают авторы, они не могут полностью контролировать социально-демографические факторы, такие как доступность здравоохранения. Несмотря на то, что такие негенетические факторы не могут объяснить все полученные результаты, они могут искажать связи между генетическими вариантами и исходом заболевания.

Вопреки данным ограничениям, практическое значение полученных результатов весьма перспективно. Данное исследование важно не только для улучшения понимания восприимчивости людей к COVID-19; оно также подчеркивает важность глобального сотрудничества для определения генетической основы различий в подверженности людей инфекционным заболеваниям. Инфекции остаются одними из основных причин смертности в странах с низким доходом и представляют собой растущую мировую угрозу вследствие изменений климата, урбанизации и роста численности населения [11]. Геномные исследования человека могут стать эффективным инструментом для понимания биологических механизмов, лежащих в основе иммунных ответов на специфические инфекции, для определения лиц в группе риска и разработки новых лекарств и вакцин для существующих или появляющихся инфекций.