Нарушение баланса содержания фракций липидов замедляет канцерогенез

Перевод: Alex Hiver
Редакция: Дарья Филатова
Оформление: Никита Родионов
Публикация: 06.11.2021

Понимание того, как рацион питания влияет на опухолевый рост, может усовершенствовать лечение. Согласно результатам экспериментов на мышах, не кетогенная, а низкокалорийная диета замедляет развитие рака поджелудочной железы. Данный эффект опосредован изменениями содержания различных фракций липидов.

Различные диеты, например диеты, при которых периодически ограничивается потребление калорий и таким образом стимулируются метаболические изменения, связанные с голоданием (например, интервальное голодание) [1], или диеты, характеризующиеся низким потреблением углеводов и высоким потреблением жиров (кетогенные диеты), рассматриваются как диетологические вмешательства, способные замедлить опухолевый рост и усилить действие противоопухолевых препаратов [1, 2]. Поскольку долгосрочное ограничение калорий неприменимо для людей, получающих противоопухолевую терапию, по причине снижения массы тела и безжировой массы тела [3], в ином свете предстают кетогенные диеты и периодические диеты, имитирующие голодание. В данный момент эти диетологические методы лечения проходят серию клинических испытаний и оказываются наиболее многообещающими, в частности, в сочетании со стандартной терапией [1, 2, 4–6]. Своей статьей, опубликованной в Nature, Lien с соавт. проясняют некоторые аспекты того, как диета влияет на опухолевый рост.

Исследования на животных предоставляют доказательства эффективности диетических вмешательств в сочетании со стандартными противоопухолевыми препаратами [4]. Но это также подчеркивает важность таких аспектов, как относительный калораж, содержание белков, жиров и углеводов в рационе, так и продолжительность и частота применения такой диеты. В клинических условиях применение определенных лечебных диет осложняется еще и тем, что их эффективность наблюдается только лишь в комбинации с определенными препаратами; в случае сочетания лечебной диеты с другим классом препаратов (или даже одним препаратом) наблюдаются различные побочные эффекты. Таким образом, понимание молекулярных механизмов, лежащих в основе развития токсичности для раковых клеток вследствие применения определенных диетических вмешательств (или повышения эффективности стандартных лекарственных препаратов) необходимо для разработки стандартных методов лечения рака (т. е. методов лечения, обычно рекомендуемых клиницистами), включающих компонент в виде диеты.

Исследование Lien с соавт. проясняет (см. рис. 1), как применение различных диет в контексте замедления роста различных видов злокачественных опухолей зависит от содержания липидов в крови (вследствие потребления определенных продуктов). В качестве объекта исследования авторы использовали мышиные модели аденокарциномы протока поджелудочной железы и немелкоклеточного рака легкого. Lien с соавт. оценили эффективность диеты, при которой снижение суточного калоража на 40 % было достигнуто за счет снижения потребления углеводов; также было оценено влияние кетогенной диеты, в которой суточный калораж не отличался от обычного рациона мышей, однако 90 % его покрывалось за счет жиров, 9 % — за счет белков и 1 % — за счет углеводов. Авторы обнаружили, что низкокалорийная диета, в отличие от кетогенной, привела к снижению опухолевого роста в этих моделях, хотя в результате применения обеих диет содержание глюкозы в крови снижалось. Сообщается, что концентрация глюкозы является основополагающим аспектом для выживания и роста многих типов раковых опухолей, что вынуждает в качестве противоопухолевого терапевтического средства применять воздействие на метаболизм глюкозы [8].
 

Рисунок 1 | Как диета влияет на рост опухоли у мышей
а — Низкокалорийная диета замедляет опухолевый рост за счет снижения уровня глюкозы, аминокислот и гормона инсулина и тем самым ингибирует различные сигнальные пути, способствующие развитию опухоли (пути TOR, AC и PI3K) [4]. Lien с соавт. [7] сообщают, что такая диета также способствует подавлению активности фермента SCD, который превращает насыщенную жирную кислоту (НЖК) в мононенасыщенную жирную кислоту (МННЖК). Нарушенный баланс жирных кислот замедляет рост опухолей поджелудочной железы.
b
— Как сообщают Lien с соавт., кетогенная диета с высоким содержанием жиров, но при этом с нормальным суточным калоражем также влияет на путь инсулина, однако не изменяет соотношение НЖК:МННЖК и лишь способствует росту опухолей поджелудочной железы.

Возможная причина того, почему на опухолевый рост влияет только один тип диет, заключается в том, что только диета с ограничением калорийности снижает биодоступность глюкозы для клеток опухоли. Однако, поскольку диетические вмешательства изменяют концентрации многих молекул-метаболитов, Lien с соавт. изучили, влияют ли другие питательные вещества, кроме глюкозы, на развитие противоопухолевых эффектов при использовании диеты с ограничением калорийности. Авторы определили биодоступность молекул жирных кислот в плазме крови и в опухолевой ткани. Ожидания подтвердились: кетогенная диета привела к повышению концентрации многих типов жирных кислот, тогда как ограничение калорийности приводило к понижению содержания этих жирных кислот. Последнее способствовало поддержанию опухолевого роста.

Lien с соавт. демонстрируют, что оба типа диет снижают активность фермента, называемого стеароил-КоА-десатураза (SCD, от англ. stearoyl-CoA desaturase), который способствует образованию мононенасыщенных жирных кислот (т. е. тех, которые обладают одной углерод-углеродной двойной связью) из насыщенных жирных кислот (тех, которые не содержат двойные связи углерод-углерод). Как сообщают авторы, SCD необходима для пролиферации раковых клеток в среде, где мало свободных липидов. Однако только диеты, ограничивающие суточный калораж, снижают концентрацию мононенасыщенных жирных кислот и влияют на соотношение ненасыщенных и насыщенных жиров. Согласно этому, предполагается, что дисбаланс между этими типами жирных кислот влияет на опухолевый рост. Авторы провели эксперименты, чтобы проверить эту гипотезу, и обнаружили, что повышение активности SCD способно блокировать опухолевый рост, замедленный в ходе применения диет с ограничением калоража. Когда авторы исследовали профиль жирных кислот в опухолях, экспрессирующих SCD, обнаружилось более высокое соотношение мононенасыщенных и насыщенных жирных кислот, чем ожидалось при соблюдении диет с ограничением калорийности (эксперимент проводился на мышиной модели).

Чтобы проверить предложенный авторами механизм того, как ограничение калоража опосредует ингибирование опухолевого роста в поджелудочной железе, Lien с соавт. кормили мышей продуктами с высоким содержанием жиров (в первую очередь, с преобладанием пальмового масла), но при этом их рацион характеризовался ограничением калоража. Это было предпринято с целью восстановления соотношения ненасыщенных и насыщенных жирных кислот до уровня, соответствующего нормальному рациону мышей. Авторы сообщают, что это привело к частичному торможению опухолевого роста, что усиливало эффект ограничения калоража. Отмечается, что хотя диета с ограничением суточного калоража оказалась эффективной в случае рака поджелудочной железы и легких, добавление пальмового масла в рацион остановило благоприятное (тормозное) влияние диеты на опухолевый рост только в случае рака поджелудочной железы. Данное открытие подчеркивает важность сосредоточения усилий как на конкретной противоопухолевой терапии, так и на масштабных диетических вмешательствах, которые в совокупности оказывают устойчивый противоопухолевый эффект. Действительно, долгосрочное применение рациона с ограничением калорий или же более строгих диет, имитирующих голодание (интервальное голодание, имитирующее метаболические изменения, которые наблюдаются при голодании, т. е. при потреблении только воды), оказалось эффективным против ряда видов рака, поскольку каждая из диет приводит к снижению концентраций нескольких параметров, таких как глюкоза и ряд белков (инсулин, IGF-1, лептин и ферритин). Кроме того, такие диетические вмешательства также изменяют биодоступность аминокислот и жиров [9–11].

Несмотря на то, что важным является определение изменений в питании, которые сами по себе могут способствовать торможению опухолевого роста, необходимо четко обозначить, какие комбинации диетических ограничений и таргетных препаратов оказываются высокоэффективными против различных видов рака. Действительно, ранее на мышиных моделях [12] было показано, что циклы голодания действуют аналогично химиотерапевтическому препарату гемцитабину, задерживая рост опухолей поджелудочной железы у мышей. Однако только комбинация голодания и гемцитабина приводила к выраженному ингибированию раковой прогрессии в тканях поджелудочной железы.

Таким образом, исследование Lien с соавт. проливает свет на то, как низкокалорийная, но не кетогенная диета может препятствовать росту определенных видов опухолей. Это открывает путь для будущих работ, направленных на оценку роли других метаболитов в процессе выживания раковых клеток.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.