Пимавансерин против психозов, ассоциированных с деменцией: достижим ли баланс?

У людей с деменцией распространены бред и галлюцинации [1], и хотя лечение психозов при болезни Альцгеймера рисперидоном и оланзапином эффективно, использование этих препаратов связано с побочными эффектами в отношении сердечно-сосудистой системы и повышенным риском летального исхода [2]. Такие аспекты, как безопасность и эффективность лечения, оказываются краеугольными, когда выявляется безуспешность немедикаментозных методов лечения, а симптомы продолжают беспокоить или подвергать пациента и других людей риску.

Пимавансерин — селективный обратный агонист и антагонист серотониновых 5-HT_2A-рецепторов, который отличается от других препаратов этого класса низким сродством к дофаминовым или гистаминовым рецепторам; был одобрен для применения Управлением по контролю за продуктами и медицинскими изделиями США (FDA) в 2016 году для лечения галлюцинаций и бредовой симптоматики, связанных с психозом при болезни Паркинсона. В июле 2020 года производитель пимавансерина запросил лицензионное разрешение для применения препарата для лечения деменции, связанной с психозом [3]. Данный метод лечебного воздействия основан на предположении, что аналогичное фармакологическое воздействие будет эффективным и в случае симптомов психоза, наблюдаемых у пациентов с диагнозом деменции по любым причинам (вне зависимости от лежащей в ее основе нейропатологии). Такая лицензия откроет новые горизонты применения пимавансерина.

HARMONY — это рандомизированное двойное слепое исследование III фазы с прекращением лечения, проведенное в 101 клиническом центре в Европе и Америке [4]. Случайным образом в испытание было отобрано 217 человек с психозом на фоне деменции. Симптоматика психоза у этих лиц регрессировала спустя 12 недель открытого лечения пимавансерином в дозе 20–34 мг в день (эффективность лечения была оценена лечащими врачами). Среди испытуемых были: 137 человек (63 %) с болезнью Альцгеймера, 42 (19 %) — с деменцией на фоне болезни Паркинсона, 25 (12 %) — с сосудистой деменцией, 10 (5 %) — с деменцией с тельцами Леви и трое (1 %) — с лобно-височной деменцией. Была проведена рандомизация испытуемых: 105 человек были определены в группу для продолжения приема пимавансерина, а 112 — в группу плацебо на срок 26 недель в условиях двойной слепой фазы.

Исследование HARMONY было прекращено досрочно, когда результаты промежуточных анализов показали, что были достигнуты заранее определенные конечные точки. Хотя была проведена рандомизация 217 испытуемых, когда исследование было прекращено, выяснилось, что только 194 (89 %) человека принимали препарат/плацебо (из них: 95 человек [49 %] — пимавансерин и 99 [51 %] — плацебо) к моменту промежуточного анализа, который и привел к прекращению исследования. Как сообщалось, у 12 лиц (13 %) из 95 участников, получавших пимавансерин, и у 28 (28 %) из 99 участников, получавших плацебо, наблюдался рецидив психоза (первичный исход; отношение рисков 0,35; 95 % ДИ, 0,17-0,73; р = 0,005). Почти все эти эпизоды были обусловлены тем, что наблюдались у лиц с деменцией на фоне болезни Паркинсона. Побочные эффекты оказались схожими в обеих группах лечения, хотя в группе получавших пимавансерин чаще встречались головная боль, запор, инфекции мочевыводящих путей и бессимптомное удлинение интервала QT.

Что врачи, которые теоретически могут назначить этот препарат, извлекут из результатов этой работы? Исследователи признают, что требование необходимости достижения устойчивого ответа на терапию во время фазы открытого лечения снизило возможность оценки эффективности у других пациентов. Хотя FDA поощряет рандомизированные исследования с отменой лечения с целью расширения возможностей выявления различий между действием исследуемых препаратов и плацебо [5], ценность таких испытаний для оценки рецидивирующих (возвратно-ремиттирующих) психических заболеваний сомнительна [6]. Исследование HARMONY [4] не дает ответа на важный вопрос, который может возникнуть у клиницистов: окажется ли этот метод лечения эффективным у пациентов с выраженной симптоматикой и никогда не получавших лечение, которые оказываются на приеме? Нельзя предположить, что эффект отмены лечения всего лишь отрицательно отображает эффект его начала, потому что и неспецифические (как например, уменьшение седативного эффекта), и специфические симптомы отмены влияют на выраженность симптомов психоза; а это может создать впечатление, что у пациента наблюдается рецидив психоза.

Для FDA ни результаты HARMONY, ни результаты более ранней II фазы исследования пимавансерина (NCT02035553) не показались убедительными. Поэтому запрос производителя об одобрении препарата в качестве лечения галлюцинаций и бреда как проявлений психоза на фоне деменции был отклонен. В FDA обосновывают такое решение опасениями по поводу результатов HARMONY [4], например, отсутствие статистически значимых преимуществ лечения данным препаратом, а также небольшое количество участников в исследуемых группах деменции [8]. Более того, в FDA полагают, что предыдущее исследование II фазы не было выполнено надлежащим образом или же представляет собой хорошо контролируемое испытание (в качестве испытуемых в нем были набраны пациенты домов престарелых, которые страдали болезнью Альцгеймера и сосудистой деменцией) [8]. Опасения FDA разделяют те, кто считает, что существенные различия в эффектах между пимавансерином и плацебо, обнаруженные в исследовании II фазы, были зафиксированы только в один момент времени, что, по-видимому, было обусловлено обострением симптоматики у лиц в группе плацебо.

Проявление симптомов психоза у пациентов с разными типами деменции обычно считалось отличительным признаком, отражающим анатомические различия определенных нейропатологий, а также различные нейротрансмиттерные и когнитивные дефициты [10]. Рассмотрение психоза на фоне деменции, как одного состояния с соответствующим единым алгоритмом лечения теоретически могло бы обеспечить легкий путь, а традиционное требование разрешения для определения эффективности препарата при каждом факте диагностирования деменции стало бы ненужным. Отклонение запроса FDA об одобрении пимавансерина и критика результатов HARMONY [4] служат основанием считать, что регулирующие органы еще не готовы принять психотические расстройства на фоне деменции в качестве показания к применению пимавансерина без подтверждения его безопасности и эффективности у больших групп пациентов с учетом различий нозологических форм диагноза.