Опыт применения ингибиторов SGLT-2: переосмысление исходов исследований сердечной недостаточности

Ингибиторы SGLT-2 являются перспективными средствами для лечения сердечной недостаточности с сохранной фракцией выброса, однако клинические данные изобилуют множеством нюансов. Правильный выбор конечной точки — ключ к расшифровке преимуществ этих препаратов. 

В какой-то степени пациентам и медработникам при лечении сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (СНнФВ) повезло: на данный момент существует множество доступных методов лечения, основанных на данных доказательной медицины, которые способствуют продлению жизни. Случайное открытие, что селективные обратимые ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера второго типа (ингибиторы SGLT-2) могут уменьшить риск развития сердечной недостаточности, внесло свой вклад в возможности лекарственной терапии этого состояния [1, 2]. Однако когда речь идет о СН с сохранной фракцией выброса (СНсФВ), успешность клинических испытаний ограничена. Недавно в исследовании EMPEROR-Preserved (n = 5988) сообщалось о снижении комбинированной конечной точки (летальности по причине сердечно-сосудистых заболеваний или же госпитализации по причине СН, с учетом применения ингибитора SGLT-2 эмпаглифлозина [3]). Таким образом, возможно, это первое крупное исследование СНсФВ, в котором была достигнута первичная (основная) конечная точка. Однако такой результат был обусловлен исключительно сокращением госпитализаций по причине СН без отдельного учета случаев общей смертности и летальности вследствие сердечно-сосудистой патологии, случаев модификации образа жизни или же изменений содержания натрийуретического пептида. Вышеперечисленное подчеркивает текущие проблемы, связанные с выбором конечных точек для клинических испытаний новых лекарственных средств у пациентов с СНсФВ (рис. 1).
 

В этом выпуске Nature Medicine Нассиф с соавт. представляют результаты исследования PRESERVED-HF, в котором изучалось влияние ингибитора SGLT2 дапаглифлозина на показатели качества жизни у пациентов с СНсФВ (n = 324) [4]. В ходе этого многоцентрового двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования было продемонстрировано значительное улучшение первичной конечной точки (качества жизни) на 5,8 балла, что определялось посредством Канзасского опросника для больных кардиомиопатией (KCCQ). Также отмечалось улучшение характеристик вторичных конечных точек: способность переносить физическую нагрузку, близкую к максимальной, которая определялась посредством теста 6-минутной ходьбы (6MWD) (результат — более 20 м) и потеря массы тела (–0,72 кг). Различия в этих конечных точках заслуживают отдельного обсуждения, так как увеличение результатов на пять баллов по шкале KCCQ считается клинически значимым, хотя, согласно другим сведениям, улучшение конечных точек даже на меньшее значение по этому опроснику тоже может оказаться значимым [5, 6]. Хотя увеличение результата теста 6MWD немного ниже, чем до показателя 30–50 м, но как сообщается, это связано с улучшением прогноза риска развития заболеваемости и смертности при СН [7].

Естественно, большая часть обсуждения этого испытания будет вращаться вокруг сравнения с исследованием EMPEROR-Preserved, которое не продемонстрировало статистически значимого улучшения показателей опросника KCCQ и в ходе которого проводилось сравнение эмпаглифлозина с плацебо. Одно из основных различий между исследованиями (с предположением, что существует постоянный класс-специфический эффект между двумя препаратами) — это продолжительность последующего наблюдения. Настоящее исследование было разработано с учетом 12-недельного наблюдения, тогда как результаты EMPEROR-Preserved были представлены спустя 52 недели. В протокол исследования EMPEROR-Preserved входила оценка качества жизни на 12-й и 32-й неделях [8], однако показатели шкалы KCCQ при этих интервальных оценках до сих пор не были опубликованы. В ходе другого рандомизированного исследования (EMPERIAL-Preserved; n = 315) также не было продемонстрировано преимуществ применения эмпаглифлозина при СНсФВ, если судить по показателями шкалы KCCQ или результатам теста 6MWD спустя 12 недель [9].

В попытке согласовать эти противоречивые результаты Нассиф с соавт. справедливо указывают на различия популяций в их работе по сравнению с испытуемыми, которые были задействованы в предыдущих исследованиях, посвященных СНсФВ. В числе участников PRESERVED-HF был больший процент афроамериканцев (30 %), женщин (57 %) и пациентов с ожирением (75 % с индексом массы тела [ИМТ] > 30), чем в большинстве других крупных исследований СНсФВ. Остается неясным, будут ли такие пациенты в большей степени благоприятно реагировать на применение ингибиторов SGLT2. Также у этих пациентов были более выраженные функциональные ограничения, в частности, среди исследуемой популяции был больший процент лиц, относящихся к III классу СН по NYHA, чем изученные ранее. Это может быть важно, поскольку улучшение качества жизни проще выявить у тех пациентов, у которых исходно были более серьезные ограничения жизнедеятельности [7]. Также в исследовании PRESERVED-HF фракции выброса у пациентов были выше, при этом фракция выброса 55 % являлась нижним квартилем. Однако кажется маловероятным, чтобы этим объяснить различия с другими испытаниями, поскольку, по-видимому, у лиц в группе с более высокой фракцией выброса (> 60 %) в EMPEROR-Preserved имела место меньшая степень улучшения первичной конечной точки, чем в группе с более низкой фракцией выброса. 

Самооценка качества жизни, о чем сообщают пациенты в опросниках, характеризуется сильными и слабыми сторонами при определении эффективности потенциальных методов лечения СН. Безусловно, очень важны степень восприятия собственного здоровья пациентами и их способность выполнять необходимые им ежедневные действия. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) признает качество жизни и заболеваемость в качестве маркеров эффективности применения лекарственных средств; доходит до того, что в рекомендациях FDA постулируется необязательной демонстрация такими препаратами преимуществ по снижению риска смертельного исхода [10]. При этом методики оценки качества жизни, используемые ныне, несовершенны. Оценка качества жизни является субъективной, и в предыдущих исследованиях была показана довольно слабая корреляция между суммой баллов шкалы KCCQ (наиболее широко распространенного опросника качества жизни при исследованиях СН) и другими показателями, такими как тест 6MWD и концентрация натрийуретического пептида [11]. Выполнение теста 6MWD зависит от мотивации, заинтересованности и усилий участников, а также от действий инструктора. Более того, тест может и не отражать тот уровень нагрузки, который испытывают пациенты во время своей обычной жизнедеятельности. Отсутствие различий содержания натрийуретического пептида между группами исследования и группой контроля в PRESERVED-HF поднимает важные вопросы о механизмах, которые могут лежать в основе улучшения показателей качества жизни, согласно опроснику KCCQ. 

В ходе применения других суррогатных конечных точек, таких как критерии визуализационных методов определения процессов ремоделирования миокарда или функции сердца, инвазивной гемодинамики и биомаркеров сыворотки крови, возникает ряд ограничений из-за различных взаимосвязей с общими клиническими тенденциями у пациентов с СН [12]. При сравнении результатов исследований EMPEROR-Preserved, EMPERIAL-Preserved и PRESERVED-HF трудности интерпретации изменений различных критериев исходов становятся очевидными. Даже «серьезные» конечные точки, такие как случаи госпитализации вследствие СН, имеют определенные ограничения. Хотя это и не признано широко, оценка частоты госпитализаций по причине СН, в сравнении с госпитализациями по другим причинам, например, в связи с заболеваниями бронхо-легочной системы, ишемией миокарда или сердечными аритмиями, является сложной задачей. Это становится крайне важным, поскольку относительно небольшие изменения количества случаев СН в каждой группе могут изменить интерпретацию общих результатов испытания. 

Безусловно, определенный прогресс в уменьшении выраженности симптомов и случаев госпитализаций по причине СН при СНсФВ вызывают некоторое облегчение; тем не менее, необходимо продолжать поиск более эффективных методов лечения, снижающих смертность, и более надежных критериев оценки результатов для подтверждения их эффективности.