Журналисты Nature Medicine выяснили у ведущих исследователей, какие клинические испытания станут «топовыми» в 2023 году: от скрининга рака шейки матки и предстательной железы до новых лекарств против болезней Паркинсона и Альцгеймера.

2022 год стал годом настоящих «американских горок» для биофармацевтики, поскольку она столкнулась с общеотраслевым спадом и неудачами клинических испытаний на поздних стадиях, но при этом может похвастаться научными прорывами и одобрением продукции со стороны регулирующих органов.

COVID-19 продолжает нарушать почти все аспекты структуры клинических испытаний, от набора испытуемых до цепочек поставок, но, несмотря на это, 2023 год обещает быть крайне значимым в появлении новых сведений из разных областей медицины.

Авторы опросили 11 ведущих экспертов с целью определить лучшие клинические испытания в наступившем году.

Лечение болезни Паркинсона противодиабетическими препаратами

Роджер Альбин: «Как с точки зрения чисто научных вопросов, так и с точки зрения клинической практики, исследование III фазы по применению эксенатида при болезни Паркинсона показывает себя крайне перспективным. Преимущество эксенатида в том, что он является многопрофильным препаратом, который широко используется среди пожилых пациентов. В случае положительного результата, его действительно можно было бы внедрить в клиническую практику. По препарату имеются стройная база доклинических данных и многообещающие результаты II фазы, в том числе и в сфере исследований болезни Паркинсона, в которой отсутствует животная модель с высокой прогностической достоверностью. Вероятно, это крайне выдающееся достижение, которое вообще возможно. Ученое сообщество находится в поиске однозначных результатов: положительных или отрицательных. Было бы замечательно получить четкого положительный ответ, но на самом деле не менее важен и отрицательный результат».

Роджер Альбин — профессор неврологии и соруководитель клиники двигательных расстройств на кафедре неврологии Медицинской школы Мичиганского университета.

ADC при раке яичников

Роберт Л. Коулман: «Самым ожидаемым и важным результатом предстоящих испытаний в моей области в 2023 году является мирветуксимаб соравтанзин компании ImmunoGen. Препарат получил ускоренное одобрение от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) 14 ноября. Одобрение основывалось на результатах неконтролируемого исследования, в которое было включено 106 пациентов с резистентным к препаратам платины раком яичников. Эти злокачественные новообразования обладали высокой экспрессией рецептора фолиевой кислоты альфа, а пациенты получали ранее до трех схем терапии, по крайней мере, в одну из которых входил бевацизумаб (Авастин)».

При процедуре ускоренного одобрения, спонсор может выставлять свой препарат на фармацевтический рынок в соответствии с требованиями, согласованными с FDA. В данном случае, это пациенты с рецидивирующим раком яичников, который резистентен к препаратам платины. Чтобы препарат получил возможность прохождения процедуры стандартной регистрации вместо ускоренной, необходимо провести исследование, которое подтвердит общую безопасность и эффективность препарата. В случае мирветуксимаба соравтанзина, первые результаты исследования MIRASOL III фазы ожидаются в начале 2023 года.

Препарат является конъюгатом моноклонального антитела (ADC — от англ. antibody-drug conjugate); лекарственные средства этой группы уже используются для лечения некоторых солидных опухолей и гемобластозов, однако для лечения рака яичников они применяются впервые. Использование лекарственного средства сопровождается с сопутствующим диагностическим тестом, который отражает экспрессию в опухолях, необходимую для участия в клинических испытаниях. Авторы ожидают, что примерно у одной трети пациентов с рецидивирующим платинорезистентным раком яичников будет наблюдаться высокая экспрессия рецептора фолиевой кислоты альфа. Область применения ADC быстро расширяется: в апреле 2022 года трастузумаб дерукстекан был одобрен для использования против рака молочной железы. Однако прошло уже много времени с тех пор, как новое средство цитотоксического действия было одобрено для лечения рака яичников. Это лишь второй ADC, одобренный на сегодняшний день (после тисотумаба ведотина в сентябре 2021 г.), для лечения среди пациентов с рецидивирующим раком шейки матки. Теперь есть такой препарат для лечения рака яичников. В разработке находится несколько других АDC, и их успешное одобрение обеспечит прочную основу для клинических испытаний по оценке новых комбинаций при различных заболеваниях.

Роберт Л. Коулман — главный научный сотрудник Центра онкологических исследований США.

CRISPR-Cas9 для лечения мышечной дистрофии

Симона Спулер: «Стволовые клетки мышечной ткани — единственные клетки, способные восстановить мышцы. У пациентов с генетически обусловленной мышечной дистрофией, суть которой в атрофии скелетной мускулатуры по генетическим причинам, в этих стволовых клетках обнаруживаются мутации. Однако теперь эти мутации могут быть исправлены с помощью CRISPR-Cas9 и других методик. Коррекция работы стволовых клеток мышечной ткани означает, что скелетная мускулатура вполне может быть восстановлена. Ранее при данном типе мышечных дистрофий достичь подобного было фактически невозможно».

Мышечные дистрофии — это группа из порядка 50 различных заболеваний, при которых люди в молодом возрасте теряют способность ходить, что приковывает их к инвалидному креслу на многие годы, а дальше, как правило, они перестают самостоятельно дышать. Ученые ведут работу над стволовыми клетками мышечной ткани, функция которых была генетически откорректирована, с целью восстановить скелетную мускулатуру. Исследователи намереваются проверить это в испытании bASKet. В bASKet есть два ключевых вопроса. Первый касается безопасности. Необходимо убедиться, что с пациентами не происходит ничего, что усугубляло бы течение болезни (например, не включается ли ген, кодирующий опухолевый супрессор). Проводятся различные доклинические тесты по безопасности, чтобы исключить такую возможность. Эти стволовые клетки должны синтезировать новые белки, которые не будут замечены иммунной системой пациента, чтобы она не смогла атаковать, по сути, чужеродные антигены. Планируется внедрение репарированных клеток пациенту аутологичным способом, чтобы спустя несколько месяцев проконтролировать образование новой мышечной ткани. Второй вопрос касается результатов исследования, а именно клинических улучшений. Это требование контролирующих органов. Ученые надеются получить первые результаты через несколько месяцев после начала лечения пациентов в июне и июле 2023 года.

Симона Шпулер возглавляет исследовательскую группу по миологии и амбулаторную клинику заболеваний мышечной ткани в Центре экспериментальных и клинических исследований — совместном учреждении центра Макса Дельбрюка и университета Шарите в Берлине.

Скрининг рака шейки матки среди вакцинированных

Карен Канфелл: «Профилактические вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ), впервые запущенные “в массы” 15 лет назад, способствуют формированию защиты от рака шейки матки у женщин. Теперь такие вакцины предлагаются на регулярной основе молодым девушкам в большинстве стран с высоким уровнем дохода. С течением времени все больше женщин, которые были вакцинированы в детском возрасте, получают возможность пройти скрининг рака шейки матки. Важно понимать, какие подходы к скринингу вакцинированного населения наиболее эффективны. Это исследование имеет важное значение, так как оно является первым крупномасштабным рандомизированным контролируемым исследованием в международном масштабе, где будет оцениваться первичный скрининг на ВПЧ среди вакцинированного населения. Результаты вторичной рандомизации позволят оценить новые подходы к ведению ВПЧ-позитивных женщин, что будет важно для программ скрининга новообразований шейки матки, к которым переходят после первичного тестирования на ВПЧ. Испытания COMPASS также оценивают тесты нового поколения на ВПЧ и технологии для дифференциального тестирования, что, как ожидается, повысит общую эффективность диагностики на системном уровне».

Карен Кэнфелл — председатель комитета по скринингу и иммунизации злокачественных новообразований Совета по борьбе с раком Австралии.

Средиземноморская диета для похудения

Хорди Салас Сальвадо: «Ни одно исследовании не показало, что снижение и поддержание массы тела с помощью здорового рациона питания (с низкой калорийностью) вместе с физической активностью понижают риск сердечно-сосудистых заболеваний у людей с избыточной массой тела или ожирением. Исследование Look AHEAD, проводившееся в США среди испытуемых с сахарным диабетом, было прекращено из-за недостаточной эффективности в снижении риска сердечно-сосудистых событий и смертности примерно через 10 лет наблюдений, несмотря на значительные различия между группами исследования по вмешательствам на долгосрочное снижение массы тела. Предполагается, что интенсивная программа изменения образа жизни, целью которой является снижение массы тела (которая, в свою очередь, основана на традиционной средиземноморской диете), представляет собой устойчивый долгосрочный подход к снижению массы тела у взрослых лиц с ее избытком. Ожидается, что достигнутые изменения образа жизни окажут благотворное влияние на снижение заболеваемости сердечно-сосудистой патологией и смертности».

Хорди Салас Сальвадо — почетный профессор диетологии Университета Ровира-и-Виргили, Испания.

Безопасное лечение сонной болезни

Олаф Вальверде: «В 2023 году будут получены полные результаты клинических испытаний революционного безопасного перорального препарата для лечения варианта сонной болезни, вызываемого Trypanosoma brucei rhodesiense. Это, т.н. “забытое” паразитарное заболевание, передающееся через укус мухи це-це. Оно также известно как африканский трипаносомоз человека, который приводит к развитию тяжелых нервно-психических расстройств. В отличие от T. brucei gambiense, первичным резервуаром которой считаются люди, T. brucei rhodesiense является зоонозом, в качестве первичного резервуара рассматриваются животные, в том числе домашний скот. Заболевание эндемично для восточной и южной Африки, быстро развивается и легко может привести к летальному исходу в течение недель или месяцев при отсутствии лечения».

Десятилетиями врачи в эндемичных странах вынуждены были лечить сонную болезнь с помощью меларсопрола — препарата, являющегося производным мышьяка. Препарат настолько токсичен, что порядка 5 % пациентов при его приеме погибают. Как сообщает Вальверде, ученые уже приступили к разработке усовершенствованных препаратов, а в 2018 году уже был зарегистрирован фексинидазол, первый безопасный и эффективный пероральный препарат для лечения сонной болезни, вызываемой T. brucei gambiense. Но в случаях болезни, вызванной T. brucei rhodesiense, врачам по-прежнему приходится использовать потенциально опасный меларсопрол в запущенных случаях. В одном клиническом исследовании оценивается эффективность фексинидазола при сонной болезни, вызываемой T. brucei rhodesiense, в сравнении с эффективностью существующих препаратов меларсопрола и сурамина. Полноценные результаты будут представлены Европейскому агентству по лекарственным средствам в 2023 году, и исследователи рассчитывают получить положительный вердикт.

Олаф Вальверде — руководитель клинического проекта по изучению африканского трипаносомоза человека в рамках программы «Лекарства от “забытых” болезней».

Циркулирующие опухолевые клетки

Никола Ацето: «Моя лаборатория занимается проблемой метастазирования. Более 90 % больных раком погибают при появлении метастазов. Недавно удалось обнаружить, что метастазирование, как правило, обусловлено скоплениями циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК). Они представляют собой многоклеточные агрегаты опухолевых клеток, отделившихся от материнской опухоли, циркулирующих в кровотоке и затем метастазирующих. Настоящее открытие бросило вызов господствующей догме в области метастазирования, поскольку еще несколько лет назад считалось, что метастазирование происходит за счет одиночных клеток. Благодаря новым технологиям мы наконец-то смогли исследовать образцы крови пациентов, а также животные модели. Это позволило выявить скопления ЦОК.

Также мы обнаружили, что существуют лекарственные средства, такие как дигоксин, которые обладают способностью диссоциировать эти клетки и разрушать их скопления. А это тормозит метастазирование, что было показано на примере доклинических моделей. Теперь мы организовали небольшое испытание I фазы в качестве доказательства гипотетического механизма. Мы проводим скрининг крови пациенток с распространенным метастатическим раком молочной железы, и когда мы находим скопления ЦОК, то даем пациенткам препарат в течение 3 недель, во время чего измеряем количество и особенности скоплений таких клеток. Дигоксин — это хорошо известный препарат, используемый для лечения сердечных заболеваний, однако у него имеется вышеописанный прекрасный «побочный эффект». Если испытание будет успешным, мы рассчитываем создать улучшенные формы молекул для лечения рака, способных диссоциировать и полностью разрушать скопления клеток. Это следующая амбициозная цель: создание нового метода лечения рака, направленного на блокирование его распространения».

Никола Ацето — адъюнкт-профессор молекулярной онкологии в Швейцарской высшей технической школе Цюриха.

Леканемаб при болезни Альцгеймера

Аллан Леви: «В 2023 году ожидается больше рецензируемых публикаций и результатов по леканемабу, экспериментальному моноклональному антителу к протофибриллам бета-амилоида, применяемому для лечения легких когнитивных нарушений при болезни Альцгеймера. Разработчики, компания Eisai, объявили о положительных результатах крупного глобального подтверждающего клинического исследования III фазы леканемаба Clarity AD в конце сентября 2022. Были получены обширные результаты по данному препарату на клинических испытаниях Конгресса по болезни Альцгеймера в конце ноября и начале декабря 2022 года, а 29 ноября была опубликована знаковая публикация в Медицинском журнале Новой Англии».

Многие данные были предоставлены для детального изучения и независимого вторичного анализа вместе с публикацией. Ожидается, что к концу марта 2023 года компания Eisai подаст в FDA заявку на уже традиционное одобрение в США, а также заявки на получение разрешения на продажу в Японии и Европе. Это ключевое испытание III фазы, которое большинство ученых рассматривают как прорывное в данной области. Для лечения болезни Альцгеймера отсутствуют четко доказанные модифицирующие болезнь методы (адуканумаб получил одобрение несмотря на не до конца определенную клиническую эффективность). До недавнего времени отсутствовали доказательства возможности модификации течения заболевания, несмотря на многолетнее пристальное внимание к терапии, основанной на амилоиде.

В данном новом исследовании леканемаба, согласно результатам испытания III фазы выявлено значительное снижение клинического прогрессирования заболевания. Это подтверждают результаты раннего исследования II фазы. Все первичные и вторичные конечные точки (тяжесть течения деменции, когнитивные и функциональные способности) были достигнуты. Второй вопрос заключался серьезных опасениях на предмет безопасности, если сравнивать с ранее использовавшимися методами лечения, которые получили одобрение по ускоренной схеме. Результаты для леканемаба показывают, что его безопасность намного выше, несмотря на выявленные некоторые побочные эффекты. Вот что делает данный препарат прорывом. Дополнительные важные сведения, характеризующие преимущества препарата как с точки зрения масштаба этих преимуществ, так и продолжительности действия, а также о более приемлемой форме подкожного введения будут получены после публикации и анализа в 2023 году новых результатов.

Аллан Леви — профессор и заведующий кафедрой неврологии Медицинского факультета Университета Эмори, а также директор Исследовательского центра болезни Альцгеймера Университета Эмори им. Гоизуэта.

ВИЧ и вакцинация от COVID-19

Гленда Грей: «В декабре 2021 года было начато испытание, в котором приняли участие почти 14 500 человек в более чем 50 исследовательских клиниках в восьми странах Африки к югу от Сахары. Многоцентровое клиническое исследование III фазы Ubuntu призвано оценить эффективность мРНК-1273-вакцины (компании Moderna) против COVID-19 у взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека или с другими сопутствующими заболеваниями, повышающими риск тяжелого течения COVID-19. В этом испытании задействовано меньшее число ВИЧ-отрицательных лиц».

Необходимо срочно охарактеризовать вирусную инфекцию и ее клиренс у людей с ослабленным иммунитетом, что и стало одной из задач данного исследования. Результаты за 2023 год должны продемонстрировать необходимую для людей с ВИЧ дозу вакцины, а также и для других патологий, которые могут привести к тяжелому течению COVID-19. Также ожидаются данные, отвечающие на следующий вопрос. Нуждаются ли инфицированные SARS-CoV-2 люди, следовательно, имеющие иммунитет, в тех же дозах вакцины, что и ранее не зараженные люди? Важно знать, уступает ли оригинальная вакцина Moderna новой бивалентной вакцине, в составе которой входит спайковый S-белок. Прямое сравнение мРНК-1273-вакцины с двухвалентной вакциной должно показать специфичную пользу для каждого конкретного варианта вируса. Есть надежда, что когда эти результаты будут опубликованы в 2023 году, получится уточнить оптимальную тактику вакцинации и наилучшую стратегию для ВИЧ-инфицированных людей.

Гленда Грей — президент и главный исполнительный директор Совета медицинских исследований Южной Африки.

Редактирование генов для лечения серповидноклеточной анемии

Луиджи Нальдини: «Мы все ждем первых данных длительных испытаний о методиках редактирования генов при серповидноклеточной анемии и талассемии. Предварительные сообщения об эффективном редактировании уже получены. Ключевой вопрос заключается в том, останутся ли эти генные трансплантаты стабильными. Мы видели крайне безопасные трансплантаты стволовых клеток, обработанные лентивирусными векторами, в том числе в далекой перспективе. Однако окажется ли это так и для технологий редактирования генов?

Возможно в 2023 году мы станем свидетелями промежуточных результатов многоцентрового исследования редактирования генов при серповидноклеточной анемии, спонсируемого CRISPR Therapeutics и Vertex Pharmaceuticals. Это неконтролируемое, открытое, многоцентровое исследование I/II/III фазы, с применением единственной дозы, среди людей с тяжелой формой этой болезни. В исследовании оценивается безопасность и эффективность аутологичных, модифицированных по технологии CRISPR-Cas9, CD34+ человеческих гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников. Испытуемым однократно вводятся эти клетки по центральному венозному катетеру. Наибольший интерес представляют испытуемые, у которых не наблюдался тяжелый вазоокклюзионный криз в течение минимум 12 месяцев подряд после процедуры. Крайне важно проверить долгосрочную устойчивость и поликлональный состав трансплантата без возникновения побочных эффектов. Помимо этого, мы с нетерпением ожидаем первых клинических испытаний т.н. “обратной записи” генов. Это исправление генетических мутаций путем редактирования более длинных последовательностей, которое еще не показало клиническую эффективным. Мы активно работаем над этим».

Луиджи Нальдини — профессор клеточной и тканевой биологии, а также генной и клеточной терапии в Медицинской школе Университета Сан-Раффаэле и научный руководитель Институт генной терапии Сан-Раффаэле Телетон, Милан, Италия.

Уменьшение вреда от скрининга рака простаты

Ансси Аувинен: «Доказательства, связанные с диагностикой по маркеру ПСА (простат-специфическому антигену) крайне противоречивы, поскольку тест может обнаружить рак простаты, но в то же время он приносит ненужные затраты на лечение рака низкого онкологического риска. Цель — выявлять только клинически значимый, агрессивный рак предстательной железы, сводя к минимуму диагностику клинически незначительных форм новообразований с низким риском малигнизации, что по сути представляет собой гипердиагностику (такие новообразования не будут прогрессировать, даже если их не выявлять и не лечить). В ходе предыдущего испытания были выявлены преимущества, которые оказались сопоставимы с преимуществами других программ скрининга рака. Однако следует приложить больше усилий для применения последних разработок, чтобы снизить потенциальный вред, например, гипердиагностику и проведение ненужных биопсий».

Ансси Аувинен — профессор медицинских наук Университета Тампере, Финляндия.