Новый стандарт тромболизиса при остром ишемическом инсульте

Тенектеплаза — тромболитическое средство третьего поколения, обладающее благоприятным фармакологическим профилем по сравнению с альтеплазой. Тенектеплаза характеризуется более длительным периодом полувыведения, что позволяет вводить ее в виде однократной болюсной дозы, более высоким сродством к фибрину и более высокой устойчивостью к ингибитору активатора плазминогена, по сравнению с альтеплазой. Таким образом, было проведено обширное исследование использования тенектеплазы в качестве многообещающей новой тромболитической терапии при остром ишемическом инсульте [1,2]. Согласно текущим международным руководствам предполагается использование тенектеплазы в качестве альтернативы альтеплазе для внутривенного тромболизиса у пациентов с острым ишемическим инсультом, поступившим менее чем за 4,5 часа (стандартное временное окно), на основании не меньшей эффективности, продемонстрированной в мета-анализах доступных рандомизированных контролируемых клинических исследований (РКИ) [3]. С момента публикации этих рекомендаций появляется все больше данных РКИ, как например, исследование ATTEST-2 в The Lancet Neurology [4].

Исследование ATTEST-2 — РКИ III фазы с проспективным, открытым, маскированным дизайном конечной точки, проведенным в Великобритании среди более чем 1800 пациентов с острым ишемическим инсультом, госпитализированных в течение 4,5 ч от момента появления симптомов. Никакие другие специфические клинические или нейровизуализационные критерии включения в исследовании не применялись. Пациенты были случайным образом распределены на группы приема либо тенектеплазы (0,25 мг/кг), либо альтеплазы (в стандартной дозе 0,9 мг/кг). Первичным исходом было распределение 90-дневных оценок по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) на основе дизайна не меньшей эффективности. Скорректированное общее отношение рисков для любого функционального улучшения по mRS составило 1,07 (95 % ДИ; 0,90–1,27; значение p для не меньшей эффективности <0,0001), что свидетельствует о не меньшей эффективности тенектеплазы по сравнению с альтеплазой. Тенектеплаза также не уступала альтеплазе в плане достижения качественного восстановления [от симптомов инсульта] через 90 дней (mRS 0–1) с абсолютным увеличением на 2,0 % (95 % ДИ –2,7–6,8; значение p для не меньшей эффективности = 0,0018). Другие вторичные исходы эффективности, включая качественное восстановление и улучшение самостоятельности, раннее улучшение неврологической симптоматики, качества жизни, и необходимость в эндоваскулярной тромбэктомии, были сходны в группах тенектеплазы и альтеплазы. Примечательно, что никаких проблем с безопасностью не возникло, при схожем количестве случаев симптоматического внутричерепного кровоизлияния и 90-дневной смертности в двух группах.

По сравнению с предыдущими крупными РКИ, в ATTEST-2 была включена меньшая доля пациентов с окклюзией крупных сосудов, что было определено с помощью визуализационных методик (19 %), а также было включено меньше пациентов, проходящих эндоваскулярное лечение (12 %). Количество отсутствующих данных о результатах в ходе последующего наблюдения (<10 %) также можно рассматривать как потенциальное ограничение ATTEST-2. Тем не менее исследователи дополнительно провели анализ чувствительности, ограниченный выборкой пациентов с полными данными, что подтвердило основные результаты.

Метаанализ, включающий все ранее доступные данные РКИ, проведенный авторами ATTEST-2, показал, что тенектеплаза не только не уступает, но и превосходит альтеплазу по части достижения 90-дневного качественного восстановления (отношение рисков 1,15; 95 % ДИ 1,03–1,28; p=0,013). Добавление ATTEST-2 с его большим размером выборки в этот метаанализ послужило еще более надежным подспорьем для результатов. Теперь это исследование рассматривается как основная доказательная база для потенциального внесения тенектеплазы в новый стандарт лечения при внутривенном тромболизисе у пациентов с острым ишемическим инсультом. Примечательно, что вышеупомянутый метаанализ был основан на девяти РКИ, без включения последних завершенных испытаний TASTE [5] и ORIGINAL [6], которые также дали результаты в пользу тенектеплазы. Ожидается, что включение этих исследований в будущий метаанализ еще больше утвердит превосходство тенектеплазы, что послужит основой ее внедрения в клиническую практику.

Что касается перехода с альтеплазы на тенектеплазу, в нескольких исследованиях в условиях реальной клинической практики была подчеркнута осуществимость такого процесса без каких-либо существенных перерывов в стандартных операционных процедурах или проблем безопасности [7–9]. Ожидается, что потенциальный дефицит поставок тенектеплазы из-за возросшего спроса будет решен путем поэтапного внедрения и увеличения производства. Однако следует проявлять осторожность в случае доступности как тенектеплазы, так и альтеплазы в одном и том же учреждении, или использования тенектеплазы не по назначению, чтобы избежать потенциальных ошибок дозировки из-за различающихся протоколов дозирования. Еще один важный вопрос заключается в том, заменит ли тенектеплаза альтеплазу при лечении других состояний, как например, в случае с пациентами, поступающими позже 4,5 часов от начала развития симптоматики, с окклюзией крупных сосудов или без нее, а также с теми, кто получает переходную терапию тенектеплазой, а не только эндоваскулярное лечение. Следует тщательно рассмотреть необходимость проведения дополнительных РКИ для расширения показаний к назначению тенектеплазы. Повторение каждый раз исследований по тромболизису для установления эквивалентности тенектеплазы альтеплазе может и не потребоваться, поскольку отсутствует биологическая достоверность того, что эффективность тенектеплазы уступает альтеплазе, даже в контексте применения в расширенном временном окне. Фактически, текущие данные указывают на сходную с альтеплазой безопасность и эффективность тенектеплазы в нескольких ключевых сферах применения [10]. Хотя определенные сценарии могут по-прежнему требовать дальнейших исследований (например, внутриартериальное введение тенектеплазы после эндоваскулярной тромбэктомии), необходимы экспертные обсуждения, чтобы установить, какие выводы можно обоснованно сделать из существующих данных.

В заключение следует отметить, что ATTEST-2 является крупнейшим на сегодняшний день базовым рандомизированным контролируемым исследованием III фазы, закладывающим основу для того, чтобы внутривенная тенектеплаза стала новым стандартом лечения системного тромболизиса у пациентов с острым ишемическим инсультом.