В этом клиническом случае авторы исследуют хроническое отравление 2,4-динитрофенолом (ДНФ) у 21-летнего пациента-бодибилдера с анамнезом злоупотребления анаболическими стероидами (АС), умершего после приема двух граммов ДНФ на фоне его применения в предыдущие полгода. За полгода до смерти у пациента присутствовала тахикардия, тахипноэ и профузное потоотделение, а за четыре месяца до смерти его госпитализировали с полиорганной недостаточностью. Медработники связали госпитализацию и триаду симптомов с ДНФ, хотя пациент отрицал его прием при консультации с терапевтом, предполагающим онкологическое или эндокринное заболевание. Смерть наступила в результате полиорганной недостаточности, вскрытие выявило диффузное полнокровие внутренних органов и их желтоватую окраску. Токсикология выявила не только летальную концентрацию ДНФ (88 мг/л), но и хроническое отравление (5,1-25,5 нг/мг в сегментах волос). Помимо ДНФ, в волосах были обнаружены различные АС. Стойкий неконтролируемый прием ДНФ без оглядок на вред в сочетании с очевидной зацикленностью на внешности позволяет предположить психиатрический диагноз «мышечная дисморфия» (далее — МД), вызывающий принижение опасности химических агентов (ДНФ и АС). Специалисты общей практики первыми сталкиваются со случаями интоксикаций и должны быть обучены обнаружению и работе со случаями, подобными приему ДНФ. Авторы хотят провести масштабное исследование активной терапии острых отравлений для снижения их смертности путем выработки оптимальной стратегии терапии.

Механизм действия ДНФ

Патофизиология воздействия 2,4-динитрофенола (2,4-ДНФ, химическая формула C6H4N2O5) исследуется с 30-х годов. Липофильность ДНФ позволяет ему пройти мембрану и достичь матрикса митохондрий, где ДНФ высвобождает протоны (H+), нивелируя протонный градиент, использующийся в окислительном фосфорилировании, тем самым нарушая цепочку реакций в цикле Кребса. Кроме того, присутствие ДНФ блокирует усвоение митохондриями неорганических фосфатов, нарушая фосфорилирование АТФ-синтазой АДФ. Энергия, полученная в ходе ОВР, становится недостаточной для синтеза АТФ, из-за чего она рассеивается в виде тепла. По мере роста дозы ДНФ эффективность выработки энергии падает, приводя к компенсаторному усилению метаболизма. В общем, перед нами классическое разобщение окисления-фосфорилирования.

Основные признаки интоксикации ДНФ представлены в табл. 1. Классическая триада острого отравления включает тахикардию, тахипноэ и профузное потоотделение. Ключевой признак хронической интоксикации — развитие катаракты. Характерным признаком для ДНФ выступает желтушное окрашивание кожных покровов вследствие выделения производных нитратов. Среднее время смертельного исхода при отравлении составляет 14 часов после приема ДНФ.

Статистика и клиническое описание острых и хронических отравлений ДНФ, в том числе летальных, ведется с 1916 года, однако до сих пор не описаны клинические случаи хронического употребления ДНФ, в том числе среди сознательно принимавших ДНФ спортсменов,без оглядки на его вред, что может свидетельствовать о наличии сопутствующих ментальных расстройств. В рассматриваемом случае 21-летний спортсмен получал медицинскую помощь в течение всего срока употребления ДНФ, однако о его применении он сообщил только после появления тяжелых побочных эффектов, за 4 месяца до своей смерти.

Описание случая

Анамнез

Рисунок 1 отражает клинические/визуальные данные в период февраля-августа 2019 года. Молодой человек (далее именуемый М.) не имел отличительных медицинских особенностей в жизни, в частности проблем с набором массы тела, был своевременно вакцинирован, не покидал границу в течение последнего года жизни и не имел инфекционных больных среди ближайшего окружения. С 2017 года наблюдался у своего терапевта, к которому обратился в феврале 2019 с первой жалобой — болезненной гинекомастией. УЗИ ткани молочных желез и яичек были без особенностей. Анализ крови выявил гиперпролактинемию, повышение лютеинизирующего гормона (ЛГ) и печеночный цитолиз с подъемом АЛТ. Симптомы разрешились спонтанно. Первые признаки проявились в июне 2019 года, отмечалась потливость с тахикардией и чувством жажды. Лечащий врач не оценил всю значимость симптомов и анализов. Позже развились гастроинтестинальные симптомы и раздражительность. В течение этого периода М. посетил врача несколько раз и прошел дополнительное обследование, включая анализ крови (тестостерон не обнаружен (undetectable)), анализы на ЗППП (отрицательно) и рентген грудной клетки.

Рисунок 1. Хронология клинических и лабораторных/визуализационных данных М., февраль-август 2019.

30 августа 2019 года в 4 часа утра М. поступил в отделение неотложной помощи. Симптомы достигли пика, к ним присоединились рвота и сухость во рту. У пациента наблюдалась тахикардия (ЧСС — 145), повышенное систолическое АД и умеренная гипертермия. Лабораторная диагностика выявила острую почечную недостаточность и рабдомиолиз вместе с респираторным алкалозом. После оказания помощи в реанимационной палате М. был госпитализирован. Лишь спустя 15 часов после поступления он сообщил доктору о приеме ДНФ, полученного от кого-то в спортзале. Исследование в ходе трехдневного пребывания М. в больнице выявило инфекцию Campylobacter jejuni.

Рис. 2 описывает клинические проявления, исследования и терапию в период сентября 2019 — января 2020 года. В первые пару недель после выписки у М. многократно развивались: профузное потоотделение, термофобия, тахикардия, тахипноэ, затем — раздражительность, астения и симптомы повреждения почек (олигурия и опухшая внешность). После возвращения домой он консультировался с врачом, принимавшим его в период детства и юности. С сентября по декабрь 2019 года его состояние ухудшалось, и он трижды обращался к врачу с дополнительными исследованиями. На январь 2020 года был запланирован осмотр у эндокринолога. Учитывая стойкость и продолжительность симптомов, терапевт неоднократно поднимал вопрос приема ДНФ, но М., несмотря на установленный в выписном эпикризе хронический характер приема ДНФ, он признавал лишь единичный эпизод перед госпитализацией.

Рисунок 2. Хронология клинических и лабораторных/визуализационных данных М. за сентябрь 2019 — январь 2020. ЛВ — лечащий врач, ВОП — врач общей практики, СН — науки о спорте.

4 января 2020 года в 2 часа ночи М. обратился за экстренной помощью с аналогичными прошлой госпитализации симптомами и указанием на прием двух граммов ДНФ 4 часами ранее. Он прибыл в отделение через 6 часов после приема ДНФ (H + 6), с выраженным тахипноэ и вентиляционным алкалозом без явных признаков органной недостаточности, гипертермии и фото/фонофобии, и был помещен под наблюдение. В H + 9 картина резко ухудшилась: появились неврологические симптомы (спутанность, ажитация), тахикардия и систолическая гипертония, гипертермия с последовательным ростом от 37 до 38, а затем до 41 °C несмотря на внешнее охлаждение. Возникло брадипноэ, полиорганная недостаточность, желудочковая тахикардия, после — асистолия. Аксиальный гипертонус развился настолько, что мешал проведению интубации и ИВЛ, что вкупе с неэффективностью лечения, отсутствием антидота и стойким нарушением кровообращения привело к прекращению попыток реанимации в H + 12 ч. Гипертонус сохранился и после смерти.

Посмертное обследование

Пациент — мужчина европеоидной расы, рост 183 см, масса 82 кг (ИМТ = 24,5). При вскрытии обнаружено только пожелтение подошвенной части и висцеральный застой. В ходе экстракции и диссекции мозг признан нормальным. В сердце с нормальной массой (360 г при ожидаемом нормальном значении от 293 до 463 г, в среднем — 378 г) обнаружили гипертрофию левого желудочка и перегородки без структурных нарушений. Микроскопия почек и печени оказалась непримечательной. Токсикологический анализ показал ДНФ в крови и моче, 88 и 83 мг/мл соответственно. Результаты анализа волос длиной 9 см отражены в Таблице 2. Проверили также и наличие АС в волосах, показавших повторяющееся применение различных веществ. Полученные данные могут говорить о длительном приеме, как минимум в течение 9 месяцев.

По заключению коронерского расследования, молодой человек не имел сложностей в учебе, личной или семейной жизни, ежедневно посещал спортзалы и придерживался высокобелковой диеты для набора массы. Осмотр дома выявил наличие у него как легальных, так и нелегальных веществ: АС (станозолола, бета-хГЧ, нандролона, тестостерона и тренболона), белковых сывороток и расфасованного по капсулам в 250 мг ДНФ. В рамках технических возможностей лаборатории клиники ничего, кроме ДНФ, обнаружено не было. Причина смерти квалифицирована как несчастный случай.

Обсуждение

ДНФ как препарат для улучшения внешности и поддержки тонуса

ДНФ с 1938 года из-за отсутствия терапевтического эффекта, токсичности и отсутствия антидота признан FDA непригодным для приема, хотя ранее он применялся для снижения веса. Сейчас ДНФ применяется в некоторых областях промышленности и науки, и большинство отравлений — профессиональные инциденты или попытки суицида. Рост популярности ДНФ пришелся на середину 2000-х вместе с появлением сайтов, рекламирующих добавки с ДНФ как «отличного средства для улучшения внешности и результатов» (далее — СУВР) бодибилдерам, среди которых он приобрел репутацию «отличного жиросжигателя» (до 1,5 кг веса в неделю).

Чаще всего СУВР оказывались анаболическими андрогенными стероидами (далее — АС), человеческим гормоном роста, креатином, стимуляторами кроветворения (эритропоэтинами) или производными амфетамина и бутиратами. Ключевыми особенностями СУВР являются: снижение массы жира и увеличение мышечной массы с помощью АС и гормона роста, улучшение физических результатов (выносливость, число подходов, скорости и силы) с применением креатина, стимуляторов или эритропоэтина и усиление метаболизма/психических функций за счет стимуляторов.

«Классические» СУВР дают видимый эффект спустя время (недели или месяцы), из-за чего на их фоне ДНФ кажется привлекательнее благодаря «легкости» и быстроты результата, несмотря на вред и побочные эффекты. Учитывая склонность бодибилдеров к приему нескольких СУВР, можно предположить связь их приема М. и гипертрофических изменений в его сердце, не связанных с кардиомиопатией, что характерно для приема АС. Во время лечения М. в начале января 2020 года не удалось измерить уровень АС (анаболических андрогенных стероидов) в крови, поскольку ограниченное количество образцов было полностью использовано для обнаружения и количественного анализа возможных лекарственных средств и наркотических веществ, включая 2,4-ДНФ. Это согласуется с его недоверием к терапевту, распространенному среди пользователей АС, из-за возможной дискриминации и непонимания правовых последствий.

Касательно СУВР можно сказать о серьезной опасности в среднесрочной и долгосрочной перспективе, по сравнению их с эпизодическим их. Среди рисков — сердечно-сосудистые события для АС и синдром pseudotumor cerebri при приеме гормона роста. Для амфетамина серьезные последствия (судороги, аритмия, внезапная смерть) характерны и при эпизодическом приеме, причем некоторые из них схожи с ДНФ, что вместе с со скоростью развития эффектов делает его наиболее опасным среди СУВР, особенно учитывая разницу летальных доз от «300 мг в течение 6 недель» до разового приема в 5 граммов. Смерть от ДНФ чаще наступала в результате гипертермии. Новый пик с летальными исходами приема пришелся на 2010-е в англоязычных странах, а также в Северной, Восточной Европе и Италии, что вынудило ВОЗ запросить данные мониторинга по отравлениям ДНФ в 2020 году для разработки стратегии работы с ним.

Проблемой выступает и свободная продажа ДНФ, так как добавление пометки «не для употребления человеком» на расположенные в Европе сайты позволяет им продавать неограниченное количество ДНФ во всевозможных фасовках. Блокировка одного сайта решается открытием другого такого же. Согласно некоторым исследованиям, сами потребители ДНФ бывают вполне осознанными и информированными о риске для здоровья и готовыми к ним. Это пренебрежение у части опрошенных может быть связано с МД, что вместе с упрощением данных затрудняет информационную работу с группами риска. Программы для профилактики приема ДНФ возымели бы эффект скорее среди никогда не принимавших его, нежели чем среди пользователей. Наконец, о ДНФ и рисках его приема мало осведомлены сами врачи первичного звена. Решением может стать последовательная комплексная работа следственных групп, таргетная работа с посетителями спортзалов и контроль онлайн-рынка ДНФ. Работа должна быть сбалансирована по методам профилактики и коммуникации.

Терапия острого отравления ДНФ

Не существует безопасных по размеру и продолжительности приема доз ДНФ, так же как и антидота. Так, врачи не смогли достичь полного успеха в борьбе с гипертермией и гипертонией как в случае с М., так и в других ранее опубликованных случаях, хотя некоторые попытки работы с гипертермией все же имели небольшой эффект. М. умер с температурой в 41 °C, что несколько выше другого пациента, умершего от ДНФ при 40,3 °C. Гипертонус также внес значительный вклад в смерть М., сделав невозможной ИВЛ, однако не следует исключать также и возможного влияния обнаруженных в волосах АС с кленбутеролом. Тем не менее, учитывая классическую для ДНФ триаду симптомов «тахикардия-тахипноэ-профузное потоотделение», перетекшую в гипертермию и гипертонус, невозможно игнорировать и вклад ДНФ в полиорганную недостаточность и летальный исход.

Авторы настаивают против «агрессивного» подхода в терапии отравлений ДНФ ввиду недостаточности обоснований для такого подхода. Период между поступлением в отделение и нарушением метаболизма чаще позволяет узнать дозу и продолжительность приема ДНФ. Вместе с наличием номограмм подобных ему веществ, например 4,6-динитро-о-крезола, и сведений о биодоступности ДНФ, врачи смогут принять решение в рамках временного окна для каждого пациента. В предполагаемую агрессивную терапию авторы включают глубокую седацию с ИВЛ и инъекционное применение курареподобных миорелаксантов до конца критического периода.

Мышечная дисморфия

После смерти М. его родители встретились с друзьями и сокурсниками М. и узнали о его нарастающем и навязчивом беспокойстве за свое здоровье, а также о многочисленных пропусках занятий из-за побочных эффектов ДНФ. Его беспокоила невозможность объяснить причину проблем со здоровьем докторами, которые, по-видимому, никогда не связывали их с приемом ДНФ, что подтверждается реакцией на вопросы его терапевта. Все эти элементы позволяют с высокой степенью надежности говорить о диагнозе «мышечная дисморфия», обсуждаемого одним из авторов доклада. МД, ранее называемая обратной анорексией, описана в DSM-V как обсессивно-компульсивное расстройство с возникновением импульсных желаний пациента к занятию спортом или даже зависимости от них.

Из трех диагностических критериев, предложенных Оливардией в 2001 году, у М., по-видимому, проявлялись как минимум два: A) чрезмерная озабоченность идеей, что его тело недостаточно стройное и мускулистое (этот критерий выводится из того, что М. “ежедневно посещал несколько тренажерных залов” и придерживался “высокобелковой диеты для наращивания мышц”); и B) последствия для эмоциональной и социальной жизни [М. проводил в спортзалах по нескольку часов в неделю и продолжал прием веществ, несмотря на последствия]. Факт продолжения приема ДНФ М. говорит о когнитивном искажении, в котором потеря мышечной массы для него казалось большей угрозой по сравнению с эффектами ДНФ.

Согласно Pope и соавт., МД затрагивает каждого десятого бодибилдера. Существуют разные методы диагностики МД, включая ранее указанные (например, шкала стремления к мускулистости). Среди принимавших АС распространены три корреляты МД:

1. Критерий А — озабоченность телом.
2. Критерий Б — отказ от досуга.
3. Критерий В — избегание демонстрации своего тела.

Кроме того, были отмечены четыре переменные, характерные для группы риска приема СУВР: интернализация (становление внешнего фактора внутренним) мышечного идеала, неудовлетворенность или озабоченность своим телом, симптомы МД и занятия спортом. Молодые мужчины, которые занимаются наиболее интенсивными видами деятельности по наращиванию мышечной массы, такими как бодибилдинг, предположительно, больше всего недовольны своей мускулатурой и, следовательно, подвержены более высокому риску приема СУВР. Желание похудеть часто выступает одним из факторов стремления к идеальному телу, сподвигая людей на употребление СУВР, в частности ДНФ, невзирая на риск летального исхода. На момент 2018 года, по словам Cuadrado и соавт., «психопатология [МД] до сих пор не ясна» и нет специфических программ для ее профилактики, хотя исследования в этом направлении активно ведутся.

Заключение

— 2,4-ДНФ — широко распространенный СУВР с зафиксированными летальными исходами, доступный для приобретения онлайн с ранних 2010-х.
— Бодибилдеры особенно затронуты риском приема СУВР и развития МД, приводящей к отрицанию негативных последствий приема СУВР и рискам для здоровья.
— Видимо, есть необходимость обучения медиков, работающих с отравлениями (первичное звено, врачи экстренного отделения и спортивными врачами), чтобы они лучше обнаруживали и умели работать с острыми и хроническими отравлениями.