Псориаз
Автор: old.medach.pro

Вольф-Хеннинг Бёнке, Михаель П. Шён.

Псориаз – это иммуноопосредованное генетическое заболевание, которое может поражать кожу, суставы  или и то, и другое. Для лечения этого заболевания часто требуется помощь разнообразных специалистов с широким спектром знаний. Псориаз вызывает много проблем, включая высокую распространенность, хроническое течение, обезображивание, потерю трудоспособности и сопутствующую патологию. Понимание роли иммунной функции в патогенезе болезни, а также взаимодействия между врожденной и адаптивной иммунными системами помогло справиться с этой сложной болезнью, которая влияет на пациентов далеко за пределами кожи. В этом краткосрочном курсе мы подчеркнем клинические особенности различных форм псориаза и связанную с ним сопутствующую патологию. Мы опишем существующее положение дел  в эпидемиологии, патогенезе и генетике псориаза, чтобы лучше понять современные тенденции в управлении псориаза. Наша главная цель заключается в повышении осведомленности о сложности этой многогранной болезни, о потенциале новейших терапевтических подходов, и необходимости ранней диагностики и комплексного лечения пациентов с псориазом.

Заболеваемость псориазом и эпидемиология

Псориаз — частое кожное заболевание, которое сопровождается и физической, и психической нагрузкой. Как и при других дерматозах, видимый физический недостаток может провоцировать негативную реакцию окружающих, вызывающую ощутимое психологическое бремя болезни. В сравнении с набором других хронических болезней, включая рак, инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, только депрессия и хронические заболевания легких психологически ухудшают качество жизни больше, чем псориаз (1). Тяжкое физическое бремя не так хорошо изучено учеными, но может быть связано с такими симптомами как зуд или жжение (1). Симптомы, на которые регулярно жалуются пациенты, включают в себя боль, зуд и кровоточивость (2). Тяжесть болезни также увеличивается за счет различных сопутствующих заболеваний, таких как метаболический синдром и кардиоваскулярные болезни как итог метаболического синдрома. В 2013, после рассмотрения отчета о заболеваемости псориазом, Исполнительный Совет ВОЗ рекомендовал 67 сессии Всемирной Ассамблеи Здравоохранения резолюцию, которая предписывает Генеральному директору повысить осведомленность о псориазе как об одной из основных глобальных проблем здоровья (3). Распространенность псориаза является также важным обстоятельством для ВОЗ. В Европе и Северной Америке распространенность псориаза составляет около 2% (4). Распространенность увеличивается примерно линейно в течение жизни, от 0.12% в возрасте  1 года до 1,2% в возрасте 18 лет (5). Около 70-80% пациентов имеют мягкое течение псориаза, которое может контролироваться только лишь одними топическими стероидами (6). Как полагают, на распространенность псориаза влияют климат, подверженность солнечному облучению, национальная принадлежность; однако, результаты недавнего исследования показали слабую корреляцию между географической широтой и распространенностью псориаза, это позволяет предположить, что могут быть вовлечены другие факторы, или комбинации факторов. Ультрафиолетовый (УФ) индекс - полезная величина в диагностике и лечении псориаза, так как течение кожного псориаза и псориатического артрита обычно ухудшается зимой и улучшается летом (8). Пациенты с псориазом имеют повышенный риск развития других серьезных хронических заболеваний. Эти коморбидные заболевания включают псориатический артрит, метаболический синдром или его компоненты, сердечно-сосудистые заболевания, а также разнообразные другие заболевания, например, тревожность, депрессия, неалкогольный стеатогепатоз, болезнь Крона и лимфома (9,10).

Клинические проявления псориаза

Разнообразные проявления псориаза одинаково распространены у представителей обоих полов, хотя результаты недавнего исследования показали, что в среднем у мужчин бывают более тяжелые формы псориаза, чем у женщин (11). Описано пять типов псориаза: бляшковидный (также известный как обыкновенный); каплевидный, или эруптивный, который характеризуется каплевидными пятнами, покрытыми отрубевидными чешуйками; инверсный, также называемый интертригинозным, или флексуральным, или псориазом сгибательных поверхностей, который обычно располагается в складках кожи; пустулезный псориаз, который может принимать форму как ладонно-подошвенного пустулезного псориаза, так и генерализованного пустулезного псориаза (редкая и серьезная форма); и псориатическая эритродермия, которая является редким и очень серьезным осложнением псориаза. Изображение 1: Клинические проявления псориаза. The Lancet, (2015). doi:10.1016/S0140-6736(14)61909-7 Изображение 1: Клинические проявления псориаза. The Lancet Типичные эритематозные бляшки с серебристыми чешуйками (А) могут быть рассеянными (B, нуммулярный псориаз), покрывать крупные участки кожи (C, географический или гирляндовидный псориаз ) или поражать всю поверхность тела (D, псориатическая эритродермия). Поражение волосистой части головы может сопровождаться нерубцовым облысением (E). Псориатический артрит поражает до 30% всех больных (Р, межфаланговый сустав большого пальца). Изменения ногтей встречаются часто и варьируются от точечных вдавлений и желтой или коричневой дисхромии (G), до полной дистрофии (H). Очаги инверсного псориаза возникают в зонах опрелости и обычно лишены чешуек (I). Пустулезный псориаз может быть в генерализованной форме (J, K), или локальной (L, ладонно-подошвенный тип и М, стойкий пустулёзный акродерматит Аллопо). У детей манифестация  каплевидного псориаза может возникать после перенесенной стрептококковой инфекции верхних дыхательных путей (N) и на любом участке тела (O, P, Q) .

Бляшковидный псориаз

Хронический бляшковидный (или обыкновенный) псориаз – это самая частая форма болезни, и составляет около 90% случаев. Типичные очаги представляют собой мономорфные, резко отграниченные эритематозные бляшки, покрытые серебристыми чешуйками (изображение 1А). Бляшек может быть несколько (изображение 1В), они могут распространяться на большие площади (изображение 1С), и они также могут выглядеть как эритродермия, покрывающая всю поверхность тела (изображение 1D). Эритродермия является потенциально жизнеугрожающей болезнью, и любая форма псориаза может стать эритродермической. Стратегия поиска и критерии отбора. Мы просмотрели PubMed, используя термины "псориаз", "эпидемиология", "патогенез", "генетика", "локусы предрасположенности к псориазу"," терапия ","методические рекомендации", и "сопутствующие заболевания". Наш поиск включал в себя статьи, опубликованные на английском, французском и немецком языках в период между 1974 годом и 13 мая 2015 года. Мы обнаружили дополнительную информацию из этого списка фундаментальных обзоров. Псориаз может поражать любой участок кожи; однако, типичные локализации (излюбленные места) включают разгибательные поверхности предплечий и голеней, околопупочную область, волосистую часть головы, перианальную и заушные области. Поражение волосистой части головы развивается у 75-90% пациентов с псориазом, и нерубцовая алопеция также не является редкостью (изображение Е) (13). Псориатическое поражение ногтей (псориаз ногтей рук или ног) встречается примерно у 50% пациентов, и из них до 80-90% пациентов остаются с ним на всю жизнь (14). Более того, до 90% пациентов с псориатическим артритом (изображение 1F) показали вовлечение ногтей (15, 16). Легкие псориатические изменения ногтей включают точечную дистрофию ногтя и дисхромию в виде желтых или коричневых пятен под ним (изображение 1G). Ногтевые пластины утолщаются и крошатся, конечная стадия псориаза ногтей реализуется в полной дистрофии ногтей, что изнуряет пациентов (14). Инверсный псориаз — это локализованный вариант псориаза, который возникает на сгибательных поверхностях и в складках (изображение 1I) и обычно не имеет чешуек на поверхности очагов из-за трения и влажности в этих местах. Себопсориаз получается, когда одновременно возникают псориаз и себорейный дерматит, и обычно он развивается на лице, волосистой части головы и коже груди.

Пустулезный псориаз

Пустулезный псориаз характеризуется сливающимися белыми пустулами (пузырями с неинфекционным гноем). Клинически различают варианты пустулезного псориаза. Генерализованный пустулезный псориаз часто появляется у пациентов с существующим или предшествующим бляшечным вариантом псориаза, но может также развиться у людей без предшествующих форм псориаза (17). Генетический анализ определил мутации гена интерлейкина-36RN (IL36RN) и гена CARD14 (caspase recruitment domain) как важные предрасполагающие факторы возникновения той или иной формы псориаза. Наибольшее количество случаев изолированного генерализованного пустулезного псориаза обусловлено рецессивной мутацией гена IL36RN, и лишь незначительное число случаев генерализованного пустулезного псориаза на фоне обыкновенного псориаза имело такую же мутацию. Это наводит на мысль о том, что изолированный генерализованный пустулезный псориаз генетически отличается от такого же псориаза, возникшего в комбинации с псориазом обыкновенным. Определение рецессивной мутации гена IL36RN приводит к ранней диагностике  генерализованного пустулезного псориаза, а мутация в гене CARD14 предрасполагает к генерализованному пустулезному псориазу и псориазу обыкновенному (17,18). Генерализованный пустулезный псориаз характеризуется распространенными темными эритематозными очагами с хорошо заметными стерильными пустулами, которые сливаются, формируя обширные озера гноя (изображение 1 J,K).  Очаги патологических изменений распространяются очень быстро, заболевание является потенциально жизнеугрожающим. Локализованная форма пустулезного псориаза включает ладонно-подошвенный тип (изображение 1L) и стойкий пустулёзный акродерматит Аллопо (изображение 1М), первый из них поражает ладони рук и подошвы ног, последний обычно поражает кончики пальцев рук, ног или и тех, и других с вовлечением ногтей. Как это ни парадоксально, ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), которые являются эффективными для лечения псориаза, были также связаны с дебютом гнойничковых высыпаний, напоминающий псориаз, и расположенных в основном на ладонях и подошвах (19, 20).

Псориаз в детстве

У детей псориаз  чаще дебютирует в каплевидной форме (изображение 1N), которая часто совпадает с предшествующей стрептококковой инфекцией верхних дыхательных путей.  Антигенная схожесть между стрептококковыми белками и антигенами кератиноцитов может объяснять выступление стрептококковой инфекции в роли триггера (21). У трети детей с каплевидным псориазом в дальнейшей жизни разовьется бляшечная форма болезни (22). Псориаз не редкость у детей, его распространенность варьируется от 0,5% до 2,0% в различных исследованиях (23). Недавнее крупное исследование псориаза показало распространенность заболевания 0.71% среди детей и подростков Германии в возрасте от 0 до 18 лет, которая линейно увеличивалась с возрастом (5). Псориаз поражает у детей такие участки кожи, которые нетипичны для взрослых, например, лицо, что требует  особенно аккуратной лечебной тактики. Также желателен полный осмотр тела, включая аногенитальную область. (изображение 1P, Q). Провоцирующие факторы Псориаз может провоцироваться неспецифическими  триггерами, например, легкая травматизация (расчесы, пирсинг, татуаж), солнечный ожог, химическое раздражение. Системные препараты, такие как β-блокаторы, соли лития, противомалярийные препараты и нестероидные противовоспалительные препараты могут усугубить болезнь (25). Псориаз может вызываться или существенно усугубляться профессиональными факторами риска, негативно влияющими на барьерную функцию кожи. В таких случаях, в частности, с ладонно-подошвенным псориазом, должна быть оценена рабочая среда пациента и введены в действие адекватные защитные меры (26). ВИЧ-инфекция также может стать триггером псориаза, потому что распространенность псориаза у ВИЧ-инфицированных пациентов такая же или немного выше, чем в общей популяции, а ВИЧ-инфицированные пациенты с уже существующим псориазом часто имеют вспышки высыпаний, которые действительно трудно  лечить (27).

Диагностика и дифференциальная диагностика

Диагноз обычно ставится на основе клинических проявлений; биопсия кожи используется редко. У пациентов с распространенным псориазом использовался опросник PASI (The Psoriasis  Area and Severity Index) для количественной оценки тяжести эритемы, инфильтрации, шелушения и протяженности поражения (28). Совсем недавно для рутинной клинической практики были разработаны легкие в оценке методы, такие как Глобальная оценка псориаза (PGA) и Глобальная оценочная сетка координат терапевта (PGA LS) (29). Клинический диагноз инвертного псориаза может быть трудным вследствие вторичных изменений, например, трения. Требуется полное обследование тела, в частности, аногенитальную, околопупочную, заушную области, волосистую часть головы и ногти следует проверить на псориаз. Изображение 2: гистопатологические черты псориаза The Lancet, (2015). doi:10.1016/S0140-6736(14)61909-7 Изображение 2: гистопатологические черты псориаза The Lancet В типичных псориатических бляшках в эпидермисе видны заметный эпидермальный акантоз, гиперкератоз, и удлинение эпидермальных гребешков (А, нормальная кожа и В, кожа псориатической бляшки, окраска гематоксилин-эозин). Расширенные и извитые сосуды достигают кончиков дермальных сосочков (В, стрелки). Указана смешанная воспалительная инфильтрация с нейтрофилами, скопившимися в эпидермисе (В, звездочка). В отличие от нормальной кожи (С), иммуногистохимическое выявление CD3 рецептров рпоказывает множество Т клеток в дерме и эпидермисе псориатической бляшки (D, стрелки). Клеточные ядра, присутствующих в роговом слое эпидермиса также характерны для участка поражения псориатический кожи (Д, звездочка). История болезни пациента должна включать информацию о членах семьи, страдающих псориазом, и потенциальных триггерах, таких как присутствующие инфекции, или прием новых лекарств. Пациент должен быть проинформирован о хронической природе болезни, о том, что псориаз не заразен и может провоцироваться инфекциями. Врач должен спрашивать о вовлеченности суставов, потому что примерно у 30% пациентов с псориазом развивается псориатический артрит (30). Скрининговые инструменты псориаза, такие как опросник PASE (psoriatic arthritis screening and evaluation), опросник ToPAS (Toronto psoriatic arthritis screening) и PEST (psoriasis epidemiology screening tool), также могут быть использованы в помощь диагностике. Чувствительность PASE, ToPAS и PEST примерно одинакова (74,5%, 76,6% и 76,6% соответственно), как сообщалось в недавнем сравнительном исследовании среди пациентов с псориазом (31). В случаях тяжелых форм псориаза, скрининг метаболических, сердечно-сосудистых и психических расстройств является обязательным (32). При псориазе выявляются характерные гистопатологические изменения в почти каждом типе клеток кожи (изображение 2A-D). В отличие от нормальной кожи (изображение 2А, В), типичные признаки псориаза включают эпидермальный акантоз (утолщение жизнеспособных слоев), гиперкератоз (утолщенный роговой слой), и паракератоз (клеточные ядра, представленные в роговом слое; звездочка в рисунке 2D). Эпидермальные гребешки (утолщения, которые тянутся вниз между сосочками дермы) заметно удлиненные. В дерме расширенные и извитые кровеносные сосуды достигают кончиков дермальных сосочков (стрелки в изображении 2С). Воспалительный инфильтрат в дерме и эпидермисе содержит Т-лимфоциты (изображение 2В, D), и повышенное количество макрофагов, тучных клеток, и нейтрофильных гранулоцитов. Эти клетки накапливаются в эпидермисе (звездочка на изображении 2В), формируя так называемые пустулы Когоя или субкорнеальные микроабсцессы, также именуемые микроабсцессами Мунро. Наиболее распространенные дифференциальные диагнозы псориаза включают стригущий лишай и дерматомикоз, себорейный дерматит (вовлечение головы, лица, груди) и дерматиты различного генеза (атопический дерматит, аллергический, или раздраженный контактный дерматит). Менее распространенные дифференциальные диагнозы - это красный плоский лишай (вовлечение слизистой, рубцовая алопеция и тяжелый зуд), розовый лишай (обычно саморазрешается в течение нескольких недель), красный волосяной лишай Девержи, вторичный сифилис (особенно в случаях каплевидного псориаза), и кожная лимфома.

Патогенез

Участие иммунной системы в патогенезе псориаза сейчас широко признается (33,34). Сканирование всего генома на псориаз-ассоциированные гены определило в подавляющем большинстве иммуно-ассоциированные гены (35,36), обеспечивающие механическую связь между генетикой и иммунитетом. Псориатические поражений кожи возникают в результате дисрегуляции взаимодействий врожденной и адаптивной компонентов иммунной системы с кожными клетками-резидентами. Исследования в области иммунопатогенеза псориаза привели к нескольким высокоспецифичным методам лечения, которые нацелены на компоненты иммунной системы. Чтобы понять, как эти методы работают против псориаза, необходимы знания о сложном патогенезе этой болезни (изображение 3). Мы показали здесь центральный механизм болезни: перекрестные помехи между врожденной и адаптивной частями иммунной системы и центральной роли ФНО; важную роль действия интерлейкина-23 на дифференцировку Т-хелперов 17 (Th17); и действие иммунных реакций на другие клетки в коже.

Нарушение взаимодействия между врожденной и адаптивной частями иммунной системы.

Псориаз является заболеванием, опосредованным в основном работой дендритных клеток и Т-клеток, и механизмом сложной обратной связи от антиген-представляющих клеток, нейтрофильных гранулоцитов, кератиноцитов, эндотелиальных клеток сосудов и кожной нервной системы. Сбой во взаимодействии между врожденной и адаптивной частями иммунной системы, опосредованный цитокинами, такими как ФНО, интерферон γ и интерлейкин-1, стал основным фокусом исследования (36) Рисунок 3: Иммунный патогенез псориаза The Lancet, (2015). doi:10.1016/S0140-6736(14)61909-7 Рисунок 3: Иммунный патогенез псориаза The Lancet Сложное взаимодействие кожных типов клеток, находящееся в зависимости от макрофагов, дендритных клеткок, Т-клеткок и других клеток иммунной системы, включает в себя множество цитокинов и хемокинов, которые реализуют патологические изменения в препсориатической коже. Дифференцировка Th1 и Th17-клеток стимулируется дендритными клетками через IL-23 (А). Болезнетворные клетки адаптивной (Т-клетки) и врожденной (макрофаги, тучные клетки, гранулоциты) иммунной системы производят несколько медиаторов, которые вызывают и поддерживают характерные для псориаза признаки как в дерме (например, эндотелиальные клетки), так и в эпидермисе (кератиноциты).  Последние, в свою очередь, способствуют поддержанию воспалительной реакции посредством их медиаторов (B). IL = интерлейкин. TFN= фактор некроза опухоли. IFN= интерферон. Комплексы ДНК распадающихся кератиноцитов хозяина и продуцируемый эпидермисом антимикробный пептид LL-37 (кателицидин), как полагают, стимулируют дермальные дендритные клетки производить интерферон α (37). Во время обострения или дебюта псориаза активированные дендритные клетки производят, помимо других медиаторов, ФНОα и интерлейкин-23. ФНОα — провоспалительный цитокин, который усиливает воспаление несколькими различными путями. ФНОα продуцируется многими клетками, включая макрофаги, лимфоциты, кератиноциты, клетки эндотелия, и оказывает свое влияние на различные типы клеток (38).  ФНОα индуцирует появление вторичных медиаторов и молекул адгезии, все они участвуют в патогенезе псориаза. Поэтому клинический успех ФНО-блокирующих средств не был неожиданным.

Интерлейкин-23 и Т-хелперы 17

Растет интерес к взаимодействию интерлейкина-23 и Т-хелперов 17 в патогенезе псориаза, которое привело к появлению нескольких специализированных препаратов (39). Т-хелперы 17 являются разновидностью Т-хелперов, продуцирующих интерлейкин-17, и отличаются от классических Th1 клеток (40), которые играют доминирующую роль в патогенезе псориаза (41) и других воспалительных заболеваний (42, 43). Распространенность и выживание этих Т-клеток зависит от интерлейкина-23, продуцируемого миелоидными клетками, который в свою очередь вызывает дифференцировку Т-хелперов 17 (44). Интерлейкин-23 действует в основном на Т-клетки памяти, потому что наивные Т-клетки не обладают рецепторами к нему (45). Другие цитокины, например, интерлейкин-9, могут поддерживать связанное с Т-хелперами 17 воспаление (46). После активации Т-хелперы 17 продуцируют разные медиаторы, такие, как интерлейкин-17А, интерлейкин-17F и интерлейкин-22, которые вызывают пролиферацию кератиноцитов и другие характерные для псориаза изменения. В псориатической коже интерлейкин-17 продуцируется CD4+ Т-клетками, эпидермальными CD8+ Т-клетками, нейтрофилами, тучными клетками и макрофагами, что может объяснять широкий и быстрый клинический эффект прицельного воздействия на интерлейкин-17 (47-50).

Влияние на резидентные клетки кожи

Совокупная дисрегуляция почти всех клеток кожи, включающая в себя пролиферацию и вырабатывание цитокинов эпидермальными кератиноцитами, задействована через путь метаболизма ФНОα и каскада реакций интерлейкина-23 и Т-хелперов 17. Кроме того, антимикробные пептиды, цитокины и хемокины, вырабатываемые кератиноцитами, действуют как хемоаттрактанты для проникновения иммунных клеток в кожу (51). Таким образом, существует положительная обратная связь между клетками иммунной системы и резидентными клетками кожи при псориазе. Сосудистые эндотелиальные клетки также близко связаны с патогенезом псориаза, потому что воспалительное окружение вызвает индукцию и активацию ряда проангиогенных факторов (52,53). Регуляторные Т-клетки влияют на обусловленное сосудистым эндотелиальным фактором роста ангиогенное микроокружение, и вносят вклад в развитие характерных псориатических изменений, таких, как гиперплазия (56). Более того, провоспалительное окружение в псориатической коже, вызванное ФНОα, индуцирует эндотелиальные адгезивные молекулы, которые облегчают переход циркулирующих лейкоцитов из русла в кожу (57). Многообещающей выглядит тактика лечения, направленная на сосудистую функцию и миграцию лейкоцитов в кожу (58,59). Обратная связь между клетками иммунной системы и другими типами клеток, такими как нервные волокна, также может вносить свой вклад в псориатические патофизиологические нарушения (60, 61). Псориаз больше не считается болезнью, поражающей только кожу, он рассматривается как системное воспалительное заболевание (62).

Генетика и фармакогенетика

Результаты популяционных исследований дают возможность предполагать более высокую распространенность псориаза среди родственников первой и второй степени родства к пациентам, чем в целом в популяции (63). Более того, соотношение совпадений у монозиготных близнецов до трех раз выше, чем у дизиготных (63). Генетические факторы также влияют на тяжесть заболевания, потому что в целом пациенты с ранним дебютом болезни (1 тип псориаза) обычно имеют более тяжелое течение и семейные случаи болезни, тогда как пациенты с поздним началом (2 тип псориаза) склонны к легкому течению болезни и отсутствию родственников с псориазом (64). Для псориаза было описано много предполагаемых локусов предрасположенности. Полногеномный анализ сцепленности показал повторяемость связи между возникновением псориаза и локусом на коротком плече 6 хромосомы (6р) с аллелью HLA-Cw6. Эта аллель имеет особенно сильную ассоциацию с развитием псориаза, и располагается в первом локусе предрасположенности к псориазу PSORS1, который может нести до 50 % всего наследственного компонента в развитии псориаза (65, 66). Кроме этого, предполагается связь псориаза и примерно сорока дополнительных локусов. Гены, соответствующие этим локусам, вовлечены в каскады патогенетических реакций, которые играют центральную роль в адаптивной и врожденной частях иммунной системы (36, 67, 68). Вариабельность генов, кодирующих рецептор к интерлейкину-23 и в генах нетранслируемой области интерлейкина-12В, позволяет предположить, что есть общая роль Т-клеток и особая роль Th17-лимфоцитов в патогенезе псориаза и в качестве индикаторов риска псориаза (69,70). Анализы транскрибируемых генов в поврежденных псориазом участках кожи (71) показали, что Т-клетки и дендритные клетки являются ключевыми игроками в псориатическом воспалении. Исследования генетики болезни помогли лучше понять и реклассифицировать клинические проявления псориаза и ассоциации псориаза с другими важными болезнями. Локус PSORS1 имеет выраженную связь с каплевидным псориазом, но не с ладонно-подошвенным пустулезным псориазом (72). Более того, генерализованный пустулезный псориаз связан с дефицитом антагониста рецептора к интерлейкину-36 (18) и с мутациями или вариабельностью гена CARD-14 (17). Многие гены, включая ген, кодирующий интерлейкин-23, связаны с псориазом или псориатическим артритом (73, 74). Ген CDKAL1 связан с развитием псориаза и коморбидных заболеваний, таких как второй тип сахарного диабета и болезнь Крона (75). Фармакогенетические исследования быстро прогрессируют в области псориаза. Они определяют изменения в геноме, которые могут быть связаны с клиничеким ответом или с побочными эффектами принимаемых лекарств. Фармакогенетическая и традиционная терапии псориаза были недавно пересмотрены (76). Была описана связь между клиническим результатом и двумя отдельными нуклеотидными полиморфизмами в гене, кодирующем TNFAIP3 (белок, относящийся к сигнальному пути метаболизма ФНО) (77). Кроме того, YLA-Cw6 аллель связана с более быстрым и высоким клиническим ответом на устекинумаб, вещество, которое блокирует метаболизм интерлейкина-12 и интерлейкина-23 (78).

Сопутствующие заболевания

Несколько важных болезней встречается более часто у пациентов с псориазом, чем ожидалось на основе их  распространенности в общей популяции. К ним относятся псориатический артрит, болезнь Крона, рак, депрессия, неалкогольный стеатогепатоз, метаболический синдром или его компоненты, и сердечно-сосудистые заболевания (9, 79), и все они вносят свой вклад в заболеваемость и смертность пациентов с псориазом. Они также требуют лечения, поэтому ряд лекарств принимается пациентами с псориазом значительно чаще, чем в среднем в популяции (80). Кроме того, по аналогии с другими хроническими воспалительными заболеваниями, продолжительность жизни пациентов с псориазом существенно снижается, особенно этому способствуют сердечно-сосудистые заболевания (81). Связь сопутствующих заболеваний с псориазом может быть вследствие сходства  генетической основы этих болезней, хотя эта связь до сих пор обсуждается (82). Например, связаны ли лимфома и рак кожи с собственным механизмом псориаза, или с процессом его лечения, до сих пор не известно (83). Помимо этого, повышение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний давно приписывают кумуляции сердечно-сосудистых факторов риска у пациентов с псориазом (84). Однако, повышенный сердечно-сосудистый риск показали только пациенты с тяжелым псориазом, и причины этого также до сих пор не ясны (85-87). Три недавних эпидемиологических мета-анализа определили повышенный риск  сердечно-сосудистой смертности (относительный риск 1,39, 1,37, и 1,2) и инсульта (относительный риск 1,56, 1,59 и 1,21) у пациентов с псориазом (88, 89, 90). Хотя связь между тяжелыми формами псориаза и увеличением сердечно-сосудистой смертности и была показана, эта связь не обеспечивает доказательств причинности. Было предложено так называемое псориатическое развитие событий, чтобы объяснить увеличение сердечно-сосудистой смертности у больных с тяжелыми формами псориаза (9, 32). Сообразно этой концепции, псориаз — это состояние системного воспаления, потому что в крови пациентов определяется большое количество маркеров воспаления, связанное с активностью болезни (91). Системное воспаление вызвает инсулинорезистентность, то есть, уменьшение передачи сигналов инсулиновому рецептору на связывание с его лигандом. Инсулинорезистентность в эндотелиальных клетках приводит к уменьшению высвобождения вазодилатирующих факторов, таких, как оксид азота. Формируется сосудистая ригидность, известная также как эндотелиальная дисфункция, которая связана с экспрессией молекул адгезии и обеспечивает основу для формирования атеросклеротических бляшек. В зависимости от их локализации, развиваются заболевания, такие, как инфаркт миокарда или инсульт, оба из которых, как известно, связаны с псориазом. Несколько исследовательских групп независимо опубликовали свидетельства в пользу этой гипотезы (92-94). Клинические признаки и симптомы псориаза можно эффективно лечить, используя инсулин-сенсибилизирующий препарат глюкагоноподобный пептид-1, что позволяет предположить резистентность к инсулину важны явлением в воспалении (95). Хотя патофизиологические исследования убедительны, повышенные риски сердечно-сосудистой смертности в ассоциации с псориазом не смогли быть подтверждены в недавнем обзоре опубликованных работ (96) и в голландском когортном исследовании (97). Были опубликованы потенциальные ошибки в интерпретации наблюдений исследований, чтобы установить связь между псориазом и сопутствующими заболеваниями (98).

Лечение и профилактика

В последние годы было разработано несколько высококачественных, основанных на доказательной базе клинических рекомендаций для лечения псориаза, таких, как немецкие S3  рекомендации (99), северо-американские рекомендации (100), международные европейские рекомендации (101). Немецкие S3 рекомендации были первыми, включавшими топическое лечение, фототерапию, традиционную и биологическую системную терапию.

Традиционная терапия

Местное лечение, такое, как глюкокортикостероиды, дериваты витамина D или их комбинация, обычно является достаточным для лечения легкого псориаза (Таблица 1). Топические ингибиторы кальциневрина (такролимус и пимекролимус) используются в трудных для лечения областях, таких как лицо или складки. Сильные или очень сильные стероиды превосходят аналоги витамина D3 для лечения кожи волосистой части головы, которую также трудно лечить. Результаты недавнего метаанализа (104) показали, что комбинация глюкокортикостероидов и витамина D3 была самым эффективным лечением для этой области. Практичность (время, необходимое для применения лечения), удобство и побочные эффекты, такие как раздражение кожи, ограничивают использование препаратов для местного применения. Пациентам со средним и тяжелым течением псориаза необходима комбинация фототерапии и системной терапии (таблица 1). Стандартная фототерапия включает широко используемую узкополосную фототерапию и — в меньшей степени — фотохимиотерапию, такую, как ПУВА (псорален + ультрафиолетовые лучи спектра А). Лечение фототерапией и фотохимиотерапией очень эффективно, но и очень времязатратно, и обычно используется для кратковременного контроля заболевания. Онкогенный потенциал ПУВА также ограничивает его долговременное применение. Таблица 1. Противопсориатическая терапия * Ориентировочная доля пациентов, которые достигли до конца краткосрочной терапии по крайней мере 75% уменьшения индекса PASI от исходного состояния . † Топические препараты, показанные в качестве монотерапии только для лечения легкого псориаза.
Эффективность* Уровеньдоказательности Комментарий
Глюкокортикостероиды (99) † 60% 1 Атрофия кожи при длительном применении
Производные вит.D3 (99) † 45% 1 Самое безопасное топическое средство для длительного применения
Ингибиторы кальциневрина (99) † 30% 2/3 Предназначено для определенных мест, таких, как лицо и складки
УФБ (99) 70% 2 Времязатрано; кумулятивная доза может быть причиной побочных эффектов
ПУВА (99) 90% 2 Времязатрано; кумулятивная доза может быть причиной побочных эффектов (включая малигнизацию)
Ацитретин (99) 15% 2 Не рекомендован в качестве низкодозной монотерапии. Не рекомендован молодым женщинам
Циклоспорин (99) 45% 1 Часто применяется только на несколько месяцев (нефротоксичность)
Метотрексат (99) 50% 2 Также эффективен при псориатическом артрите
Эфиры фумаровой кислоты (99) 50% 2 Пероральный препарат, доступный только в Германии
Апремиласт (102) 30% 1 Инновационный пероральный препарат, также эффективен при псориатическом артрите
Адалимумаб (99) 70% 1 Самый широкоиспользуемый биопрепарат для этого показания
Этанерцепт (99) 50% 1 Считается также подходящим для прерывистого использования
Инфликсимаб (99) 80% 1 Очень быстрое начало действия; Рекомендуется для обобщенных пустулезный псориаз (не по утверждённым показаниям)
Устекинумаб (99) 70% 1 Только четыре инъекции в год в течение долгосрочного лечения
Секукинумаб (103) 80% 1 Пациенты часто достигают полного очищения кожи от элементов
Стандартные системные препараты для лечения псориаза включают метотрексат, циклоспорин, ацитретин, и в некоторых странах фумаровую кислоту и ее эфиры. Возможно, за исключением сложных эфиров фумаровой кислоты, эти классические системные препараты обладают межлекарственным взаимодействием и кумулятивной органотоксичностью. Тем не менее, с соответствующим контролем, все (за исключением циклоспорина А, который обычно применяется коротким курсом) могут быть использованы для поддерживающей терапии псориаза. Кроме того, пероральный ингибитор фосфодиэстеразы-4 апремиласт был одобрен в США и Европе.

Биопрепараты

В последнее десятилетие были разработаны и утверждены несколько биопрепаратов для лечения псориаза (таблица 1). За исключением этанерцепта, который является гибридным белком, одобренные биопрепараты представляют собой моноклональные антитела. Ингибитор ФНОα этанерцепт, адалимумаб и инфликсимаб утверждены для лечения псориаза и псориатического артрита, голимумаб был одобрен для артрита. Устекинумаб, лекарство, блокирующее интерлейкин-12 и интерлейкин-23, также одобрено для обоих показаний. Устекинумаб препятствует формированию Т-хелперов 17, важных эффекторных клеток в псориатическом воспалении. Секукинумаб был одобрен как первый биологический блокатор интерлейкина-17А, ключевого эффекторного цитокина, вырабатываемого Т-хелперами 17 и другими клетками. Биологическая эффективность краткосрочной терапии, кажется, лучше, чем обычных системных препаратов, хотя это до сих пор было доказано только в нескольких сравнительных клинических исследованиях (105). Биопрепараты используются для длительного лечения, потому что нет никаких доказательств их кумулятивной токсичности или межлекарственных взаимодействий. Кроме того, биопрепараты имеют хороший профиль безопасности с небольшим увеличением риска оппортунистических инфекций. Ингибиторы ФНОα обычно используются после фототерапии, а также когда стандартная системная терапия или не оказала эффекта, или к ней есть противопоказания либо непереносимость. Использование как препарата второй линии обусловлено, в частности, высокими расходами на препараты, которые около десяти раз выше, чем для обычных системных препаратов.

Изменение рамок лечения

Четыре недавних события начали менять путь лечения псориаза: переопределение тяжести заболевания, определение целей лечения, интеграция сопутствующих заболеваний в тактику ведения псориаза, и поиски снижения медицинских рисков для пациентов с псориазом. Особенности клинических проявлений могут существенно влиять на субъективную классификацию тяжести заболевания, который должным образом не отражается оценкой PASI — например, в случаях преимущественного поражения ногтей или волосистой части головы. Эксперты предположили, что определение псориаза средней  и высокой тяжести следует расширить, чтобы облегчить доступ к системному лечению для большей группы больных (106). Изменение определения псориаза средней и высокой степени тяжести важно, потому что такие его проявления как псориаз ногтей, чрезвычайно надоедливы, топическая терапия часто неэффективна, а доказательность эффективности биологического и традиционного лечения увеличивается (107). На данный момент цель лечения псориаза, согласно заявления европейского консенсуса, состоит в уменьшении кожных проявлений и симптомов по меньшей мере на 75% от указанных по оценке PASI, и в гарантии хорошего качества жизни, что оценивается  дерматологическим индексом качества жизни как 5 или меньше (106). Критики определили слабые места этой концепции. Например, пациенты, достигшие цели лечения в 75%, могут продолжать иметь высокие оценки по PASI. Необходимость объективной и стандартизованной оценки статуса пациента и ответа на лечение широко признается и является частью более широкой тенденции к комплексной оценке в дерматологии (108). Как уже упоминалось, сопутствующая патология не редкость у пациентов с псориазом, что требует комплексного подхода в лечении (таблица 2). Оно должно включать в себя скрининг на самые важные коморбидные болезни, и привлекать организованное сотрудничество с врачами других специализаций в случае, если выявлены сопутствующие заболевания (115,116). Ранняя диагностика псориатического артрита имеет исключительное значение. Дерматологи могут диагностировать псориатический артрит на ранних стадиях, используя опросники, так как у большинства пациентов псориаз кожи развивается на много лет раньше первых суставных симптомов (117, 118). Увеличенная смертность как результат сопутствующей сердечно-сосудистой патологии была задокументирована у пациентов с тяжелым псориазом (15). Поэтому, будет ли системное лечение псориаза или псориатического артрита также уменьшать сердечно-сосудистую заболеваемость, представляет большой интерес. Например, длительная противовоспалительная терапия могла бы лечить псориаз, а также уменьшать риски атеросклероза, который стимулируется системным воспалением (32, 119, 120). Данные ретроспективных анализов и небольших проспективных исследований (92, 93, 121, 122) предполагают, что это может быть действительно так. Тем не менее, убедительных данных из реестров и клинических испытаний на данный момент не имеется.

Нерешенные вопросы, новые разработки и неудовлетворенные медицинские потребности

Большой прогресс был достигнут чтобы понять сложный патогенез псориаза и способствовать развитию более эффективных, целевых методов лечения. Тем не менее, несмотря на эти успехи, необходимы дополнительные исследования в ряде областей (123). Таблица 2. Сопутствующие заболевания и скрининговые рекомендации
Отношение шансов* (ДИ 95%) Предлагаемый скрининг †(115, 116)
Сахарный диабет ‡ 1,76 (1,59-1.96) (109) Глюкоза крови натощак
Артериальная гипертензия‡ 1.58 (1.42–1.76) (110) Два последовательных измерения артериального давления крови
Ожирение‡ 1.66 (1.46–1.89) (111) Индекс массы тела; окружность талии
Дислипидемия‡ 1.5 (1.4–1.7) (112) Липиды крови натощак
Сердечно-сосудистые заболевания Инфаркт миокарда 1.32 (1.13–1.55)Инсульт: 1.26 (1.12–1.41) (113) Скрининг компонентов метаболического синдрома
Неалкогольный стеатогепатоз 1.7 (1.1–2.6) (114) Трансаминазы §
Псориатический артрит Около 25% пациентов с псориазом (115)  Скрининговые опросники (ToPAS, PASE, PEST); спросить или проверить чувствительность или припухлость суставов; спросить про боли в спине ¶
Шансы возникновения данного сопутствующего заболевания у пациентов с псориазом по сравнению с населением в целом. † Рекомендации для дерматологов (рекомендации в соответствующих клинических руководствах могут различаться). ‡ Компоненты метаболического синдрома. §Неалкогольный стеатогепатоз не может быть исключен только на основании лабораторных испытаний. ¶ Обычно в ночное время, облегчается физической активностью.
У псориаза нет никакого известного лечения, но многие способы терапии могут уменьшать или убирать симптомы. Лечение, на которое адекватно отвечали бы все пациенты, и надежные тесты, которые предсказали бы индивидуальный ответ до начала процедуры, пока недоступны (124). Определение биомаркеров может помочь в создании индивидуальных лечебных алгоритмов (125), но ретроспективные фармакогенетические исследования, использовавшие полиморфизм одиночных нуклеотидов для предсказания ответа на лечение, пока не вошли в клиническую практику. Кроме того, потеря биологической эффективности может быть вызвана антителами к лекарству, но исследования в области продуцирования и влияния антител к лекарству из курса лечения остаются проблемой (126). Имеется существенная неудовлетворенность в лечении пациентов со среднетяжелым псориазом, особенно в трудных для лечения местах. Варианты лечения, доступные сегодня, являются либо времязатратными, либо неудобными в применении, либо не приводят к полному разрешению поражения (127, 128). Ввиду скудности одобренного лечения и отсутствия клинических испытаний, лечение детей с псориазом также остается областью нерешенных медицинских потребностей (23, 129). Были определены многие генетические локусы, связанные с псориазом, но мало известно о том, какова функция этих генов в различных вариантах псориаза, и как они вовлечены в сложные патофизиологические изменения, происходящие при псориазе (35). Также неясным остается то, как патогенетические сигнальные пути взаимодействуют друг с другом, и как вновь выявленные микроРНК влияют на процесс болезни (130). Помимо взаимодействия интерлейкина-23 и Т-хелперов 17, другие типы воспалительных клеток и Т-клетки-резиденты кожи, вероятно, должны играть важную роль в процессе заболевания. Например, кератиноциты усиливают активность Т-хелперов 17 (131). Исследования патогенеза псориаза были приостановлены из-за отсутствия подходящей животной модели. Тем не менее, генетические модификации и иммунологические манипуляции на грызунах воспроизвели гиперпролиферативные воспалительные заболевания кожи, чтобы изучать патофизиологических аспекты, которые имеют отношение к псориазу (132). Животные модели также могут дать представление о влиянии внутренних путей метаболизма резидентных кожных клеток, таких, как недавно было показано для ФНО-зависимых функций кератиноцитов в гиперплазированном эпидермисе (133). Ассоциации других системных заболеваний с псориазом известны почти два десятилетия (79), но сопутствующие заболевания пациентов с псориазом, например, как кардиоваскулярные болезни, метаболический синдром и психологические или психиатрические болезни, только недавно стали средоточием исследований в области псориаза (32). При этом, патогенетические связи псориаза с другими аутоиммунными и воспалительными заболеваниями еще предстоит выяснить. Необходимо больше исследований в области триггеров окружающей среды, заболеваемости псориазом и влияния псориаза на ресурсы здравоохранения (134). Сейчас акцентируется внимание на огромном социально-экономическом влиянии псориаза (134), необходимы существенные усовершенствования в лечении пациентов. Реестры пациентов и крупные популяционные исследования, будем надеяться, обеспечат понимание в этих областях (135). Накапливаются доказательства, что инсулинорезистентность является ключевым механизмом, связующим воспаление и атеросклероз (32, 119, 136). Подобным образом инсулинорезистентность помогает понять изменения эпидермиса при псориазе (137). Чтобы установить, является ли воздействование на инсулинорезистентность эффективным подходом в лечении псориаза (95) и уменьшении кардиоваскулярных рисков, будет создана важная область исследований.

Вывод

Псориаз является системным воспалительным заболеванием, которое включает сложные патогенетические взаимодействия между врожденной и адаптивной частями иммунной системы, которые могут быть точками приложения инновационных биологических лекарств. Структура лечения меняется от коротких курсов воздействия на острую сыпь  к долгосрочной лечебной тактике, принимающей во внимание как кожные симптомы, так и сопутствующую патологию. Стремление уменьшить медицинские риски пациентов с псориазом через комплексное лечение и раннее выявления псориатического артрита — это области, в которых практикующие врачи могут изменить ситуацию к лучшему для своих пациентов. Другие проблемы включают в себя определение механических связей между псориазом и сопутствующими заболеваниями, персонализированные подходы к лечению, неудовлетворенные потребности доступных методов лечения, и профилактику псориатического артрита или даже псориаза.

Оригинал статьи 

Перевод: Юлия Гафурова

Об авторах.

Оба автора совместно рассмотрели опубликованные работы, интерпретировали данные, написали доклад и подготовили иллюстрации.

Заявление о наличии/ отсутствии заинтересованности.

Вольф-Хеннинг Бёнке получил гонорар в качестве спикера или советника для Abbvie, Biogen Idec, Covagen, Galderma, Janssen, Leo, Lilly, MSD, Novartis, Pantec Biosolutions, Pfizer, Celgene и UCB. Михаель П. Шён получил гонорар в качестве спикера или советника для Abbvie, Biogen Idec, Janssen, Leo, Lilly, MSD, Novartis, Pfizer и Celgene. Михаель П. Шён получил финансирование исследований от Abbvie и Biogen Idec и служит советником немецкого общества псориаза, организации самопомощи пациентов. Ни один автор не имел в течение последних 3 лет акций, вложений или акционерного капитала в соответствующей компании, а также трудового контракта или рабочего места в правления компании.

Благодарности

Ввиду ограниченности пространства, мы приносим извинения тем коллегам чьи вклады в статью не могут быть цитированы.  

Список используемых источников.

  1. Rapp, SR, Feldman, SR, Exum, ML, Fleischer, AB Jr, and Reboussin, DM. Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases. J Am Acad Dermatol. 1999; 41: 401–407
  2. Dubertret, L, Mrowietz, U, Ranki, A..., and the EUROPSO Patient Survey Group. European patient perspectives on the impact of psoriasis: the EUROPSO patient membership survey. Br J Dermatol.2006; 155: 729–736
  3. WHO. World psoriasis day—document EB133.R2, agenda item 6.2. May 30, 2013.http://old.apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB133/B133_R2-en.pdf. ((accessed March 13, 2015).)
  4. Christophers, E. Psoriasis—epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol. 2001; 26: 314–320
  5. Augustin, M, Glaeske, G, Radtke, MA, Christophers, E, Reich, K, and Schäfer, I. Epidemiology and comorbidity of psoriasis in children. Br J Dermatol. 2010; 162: 633–636
  6. Schön, MP and Boehncke, WH. Psoriasis. N Engl J Med. 2005; 352: 1899–1912
  7. Jacobson, CC, Kumar, S, and Kimball, AB. Latitude and psoriasis prevalence. J Am Acad Dermatol.2011; 65: 870–873
  8. Balato, N, Di Costanzo, L, Patruno, C, Patrì, A, and Ayala, F. Effect of weather and environmental factors on the clinical course of psoriasis. Occup Environ Med. 2013; 70: 600
  9. Griffiths, CEM and Barker, JNWN. Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet. 2007;370: 263–271
  10. Nestle, FO, Kaplan, DH, and Barker, J. Psoriasis. N Engl J Med. 2009; 361: 496–509
  11. Hägg, D, Eriksson, M, Sundström, A, and Schmitt-Egenolf, M. The higher proportion of men with psoriasis treated with biologics may be explained by more severe disease in men. PLoS One. 2013; 8:e63619
  12. Ortonne, J, Chimenti, S, Luger, T, Puig, L, Reid, F, and Trüeb, RM. Scalp psoriasis: European consensus on grading and treatment algorithm. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009; 23: 1435–1444
  13. Runne, U. Alopecia psoriatica. Charakteristika eines bisher negierten Krankheitsbildes. Hautarzt.1993; 44: 691–692
  14. Reich, K. Approach to managing patients with nail psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009;23: 15–21
  15. Baran, R. The burden of nail psoriasis: an introduction. Dermatology. 2010; 221: 1–5
  16. Tan, ES, Chong, WS, and Tey, HL. Nail psoriasis: a review. Am J Clin Dermatol. 2012; 13: 375–388
  17. Sugiura, K. The genetic background of generalized pustular psoriasis: IL36RN mutations and CARD14 gain-of-function variants. J Dermatol Sci. 2014; 74: 187–192
  18. Marrakchi, S, Guigue, P, Renshaw, BR et al. Interleukin-36-receptor antagonist deficiency and generalized pustular psoriasis. N Engl J Med. 2011; 365: 620–628
  19. Joyau, C, Veyrac, G, Dixneuf, V, and Jolliet, P. Anti-tumour necrosis factor alpha therapy and increased risk of de novo psoriasis: is it really a paradoxical side effect?. Clin Exp Rheumatol. 2012; 30:700–706
  20. Shmidt, E, Wetter, DA, Ferguson, SB, and Pittelkow, MR. Psoriasis and palmoplantar pustulosis associated with tumor necrosis factor-α inhibitors: the Mayo Clinic experience, 1998 to 2010. J Am Acad Dermatol. 2012; 67: e179–e185
  21. Besgen, P, Trommler, P, Vollmer, S, and Prinz, JC. Ezrin, maspin, peroxiredoxin 2, and heat shock protein 27: potential targets of a streptococcal-induced autoimmune response in psoriasis. J Immunol. 2010; 184: 5392–5402
  22. Martin, BA, Chalmers, RJ, and Telfer, NR. How great is the risk of further psoriasis following a single episode of acute guttate psoriasis?. Arch Dermatol. 1996; 132: 717–718
  23. Fotiadou, C, Lazaridou, E, and Ioannides, D. Management of psoriasis in adolescence. Adolesc Health Med Ther. 2014; 5: 25–34
  24. Ståhle, M, Atakan, N, Boehncke, W-H et al. Juvenile psoriasis and its clinical management: a European expert group consensus. J Dtsch Dermatol Ges. 2010; 8: 812–818
  25. Basavaraj, KH, Ashok, NM, Rashmi, R, and Praveen, TK. The role of drugs in the induction and/or exacerbation of psoriasis. Int J Dermatol. 2010; 49: 1351–1361
  26. Mahler, V, Diepgen, T, Skudlik, C et al. Psoriasis predisposition and occupational triggering factors in the appraisal of occupational medical expertises. J Dtsch Dermatol Ges. 2014; 12: 519–529
  27. Fry, L and Baker, BS. Triggering psoriasis: the role of infections and medications. Clin Dermatol.2007; 25: 606–615
  28. Schmitt, J and Wozel, G. The psoriasis area and severity index is the adequate criterion to define severity in chronic plaque-type psoriasis. Dermatology. 2005; 210: 194–199
  29. Langley, RG and Ellis, CN. Evaluating psoriasis with Psoriasis Area and Severity Index, Psoriasis Global Assessment, and Lattice System Physician's Global Assessment. J Am Acad Dermatol. 2004; 51:563–569
  30. Henes, JC, Ziupa, E, Eisfelder, M et al. High prevalence of psoriatic arthritis in dermatological patients with psoriasis: a cross-sectional study. Rheumatol Int. 2014; 34: 227–234
  31. Coates, LC, Aslam, T, Al Balushi, F et al. Comparison of three screening tools to detect psoriatic arthritis in patients with psoriasis (CONTEST study). Br J Dermatol. 2013; 168: 802–807
  32. Boehncke, WH, Boehncke, S, and Schön, MP. Managing comorbid disease in patients with psoriasis. BMJ. 2010; 340: b5666
  33. Nickoloff, BJ, Qin, JZ, and Nestle, FO. Immunopathogenesis of psoriasis. Clin Rev Allergy Immunol. 2007; 33: 45–56
  34. Sabat, R, Philipp, S, Höflich, C et al. Immunopathogenesis of psoriasis. Exp Dermatol. 2007; 16:779–798
  35. Elder, JT. Genome-wide association scan yields new insights into the immunopathogenesis of psoriasis. Genes Immun. 2009; 10: 201–209
  36. Elder, JT, Bruce, AT, Gudjonsson, JE et al. Molecular dissection of psoriasis: integrating genetics and biology. J Invest Dermatol. 2010; 130: 1213–1226
  37. Nestle, FO, Conrad, C, Tun-Kyi, A et al. Plasmacytoid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-alpha production. J Exp Med. 2005; 202: 135–143
  38. Locksley, RM, Killeen, N, and Lenardo, MJ. The TNF and TNF receptor superfamilies: integrating mammalian biology. Cell. 2001; 104: 487–501
  39. Di Cesare, A, Di Meglio, P, and Nestle, FO. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis. J Invest Dermatol. 2009; 129: 1339–1350
  40. Steinman, L. A brief history of T(H)17, the first major revision in the T(H)1/T(H)2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage. Nat Med. 2007; 13: 139–145
  41. Lowes, MA, Kikuchi, T, Fuentes-Duculan, J et al. Psoriasis vulgaris lesions contain discrete populations of Th1 and Th17 T cells. J Invest Dermatol. 2008; 128: 1207–1211
  42. Neurath, MF. IL-23: a master regulator in Crohn disease. Nat Med. 2007; 13: 26–28
  43. Kebir, H, Kreymborg, K, Ifergan, I et al. Human TH17 lymphocytes promote blood-brain barrier disruption and central nervous system inflammation. Nat Med. 2007; 13: 1173–1175
  44. Bettelli, E, Oukka, M, and Kuchroo, VKT. T(H)-17 cells in the circle of immunity and autoimmunity.Nat Immunol. 2007; 8: 345–350
  45. Parham, C, Chirica, M, Timans, J et al. A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R. J Immunol. 2002; 168: 5699–5708
  46. Singh, TP, Schön, MP, Wallbrecht, K, Gruber-Wackernagel, A, Wang, XJ, and Wolf, P. Involvement of IL-9 in Th17-associated inflammation and angiogenesis of psoriasis. PLoS One. 2013; 8: e51752
  47. Kryczek, I, Bruce, AT, Gudjonsson, JE et al. Induction of IL-17+ T cell trafficking and development by IFN-gamma: mechanism and pathological relevance in psoriasis. J Immunol. 2008; 181: 4733–4741
  48. Keijsers, RR, Hendriks, AG, van Erp, PE et al. In vivo induction of cutaneous inflammation results in the accumulation of extracellular trap-forming neutrophils expressing RORγt and IL-17. J Invest Dermatol. 2014; 134: 1276–1284
  49. Schön, MP. The plot thickens while the scope broadens: a holistic view on IL-17 in psoriasis and other inflammatory disorders. Exp Dermatol. 2014; 23: 804–806
  50. Lin, AM, Rubin, CJ, Khandpur, R et al. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis. J Immunol. 2011; 187: 490–500
  51. Büchau, AS and Gallo, RL. Innate immunity and antimicrobial defense systems in psoriasis. Clin Dermatol. 2007; 25: 616–624
  52. Costa, C, Incio, J, and Soares, R. Angiogenesis and chronic inflammation: cause or consequence?.Angiogenesis. 2007; 10: 149–166
  53. Rosenberger, C, Solovan, C, Rosenberger, AD et al. Upregulation of hypoxia-inducible factors in normal and psoriatic skin. J Invest Dermatol. 2007; 127: 2445–2452
  54. Teige, I, Hvid, H, Svensson, L, Kvist, PH, and Kemp, K. Regulatory T cells control VEGF-dependent skin inflammation. J Invest Dermatol. 2009; 129: 1437–1445
  55. Elias, PM, Arbiser, J, Brown, BE et al. Epidermal vascular endothelial growth factor production is required for permeability barrier homeostasis, dermal angiogenesis, and the development of epidermal hyperplasia: implications for the pathogenesis of psoriasis. Am J Pathol. 2008; 173: 689–699
  56. Young, HS, Summers, AM, Bhushan, M, Brenchley, PE, and Griffiths, CE. Single-nucleotide polymorphisms of vascular endothelial growth factor in psoriasis of early onset. J Invest Dermatol.2004; 122: 209–215
  57. Schön, MP, Zollner, TM, and Boehncke, W-H. The molecular basis of lymphocyte recruitment to the skin: clues for pathogenesis and selective therapies of inflammatory disorders. J Invest Dermatol.2003; 121: 951–962
  58. Heidenreich, R, Röcken, M, and Ghoreschi, K. Angiogenesis: the new potential target for the therapy of psoriasis?. Drug News Perspect. 2008; 21: 97–105
  59. Zibert, JR, Wallbrecht, K, Schön, M et al. Halting angiogenesis by non-viral somatic gene therapy alleviates psoriasis and murine psoriasiform skin lesions. J Clin Invest. 2011; 121: 410–421
  60. Hall, JM, Cruser, D, Podawiltz, A, Mummert, DI, Jones, H, and Mummert, ME. Psychological stress and the cutaneous immune response: roles of the HPA axis and the sympathetic nervous system in atopic dermatitis and psoriasis. Dermatol Res Pract. 2012; 2012: 403908
  61. Madva, EN and Granstein, RD. Nerve-derived transmitters including peptides influence cutaneous immunology. Brain Behav Immun. 2013; 34: 1–10
  62. Reich, K. The concept of psoriasis as a systemic inflammation: implications for disease management. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012; 26: 3–11
  63. Farber, EM and Nall, ML. The natural history of psoriasis in 5,600 patients. Dermatologica. 1974;148: 1–18
  64. Henseler, T and Christophers, E. Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of psoriasis vulgaris. J Am Acad Dermatol. 1985; 13: 450–456
  65. Nair, RP, Stuart, PE, Nistor, I et al. Sequence and haplotype analysis supports HLA-C as the psoriasis susceptibility 1 gene. Am J Hum Genet. 2006; 78: 827–851
  66. Trembath, RC, Clough, RL, Rosbotham, JL et al. Identification of a major susceptibility locus on chromosome 6p and evidence for further disease loci revealed by a two stage genome-wide search in psoriasis. Hum Mol Genet. 1997; 6: 813–820
  67. Capon, F, Burden, AD, Trembath, RC, and Barker, JN. Psoriasis and other complex trait dermatoses: from Loci to functional pathways. J Invest Dermatol. 2012; 132: 915–922
  68. Tsoi, LC, Spain, SL, Knight, J..., the Collaborative Association Study of Psoriasis (CASP), the Genetic Analysis of Psoriasis Consortium, the Psoriasis Association Genetics Extension, and the Wellcome Trust Case Control Consortium 2. Identification of 15 new psoriasis susceptibility loci highlights the role of innate immunity. Nat Genet. 2012; 44: 1341–1348
  69. Capon, F, Di Meglio, P, Szaub, J et al. Sequence variants in the genes for the interleukin-23 receptor (IL23R) and its ligand (IL12B) confer protection against psoriasis. Hum Genet. 2007; 122:201–206
  70. Cargill, M, Schrodi, SJ, Chang, M et al. A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes. Am J Hum Genet. 2007; 80: 273–290
  71. Haider, AS, Lowes, MA, Suàrez-Fariñas, M et al. Cellular genomic maps help dissect pathology in human skin disease. J Invest Dermatol. 2008; 128: 606–615
  72. Asumalahti, K, Ameen, M, Suomela, S et al. Genetic analysis of PSORS1 distinguishes guttate psoriasis and palmoplantar pustulosis. J Invest Dermatol. 2003; 120: 627–632
  73. Rahman, P, Inman, RD, Maksymowych, WP, Reeve, JP, Peddle, L, and Gladman, DD. Association of interleukin 23 receptor variants with psoriatic arthritis. J Rheumatol. 2009; 36: 137–140
  74. Villanova, F, Di Meglio, P, and Nestle, FO. Biomarkers in psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2013; 72: ii104–ii110
  75. Wolf, N, Quaranta, M, Prescott, NJ et al. Psoriasis is associated with pleiotropic susceptibility loci identified in type II diabetes and Crohn disease. J Med Genet. 2008; 45: 114–116
  76. Hébert, HL, Ali, FR, Bowes, J, Griffiths, CE, Barton, A, and Warren, RB. Genetic susceptibility to psoriasis and psoriatic arthritis: implications for therapy. Br J Dermatol. 2012; 166: 474–482
  77. Tejasvi, T, Stuart, PE, Chandran, V et al. TNFAIP3 gene polymorphisms are associated with response to TNF blockade in psoriasis. J Invest Dermatol. 2012; 132: 593–600
  78. Talamonti, M, Botti, E, Galluzzo, M et al. Pharmacogenetics of psoriasis: HLA-Cw6 but not LCE3B/3C deletion nor TNFAIP3 polymorphism predisposes to clinical response to interleukin 12/23 blocker ustekinumab. Br J Dermatol. 2013; 169: 458–463
  79. Henseler, T and Christophers, E. Disease concomitance in psoriasis. J Am Acad Dermatol. 1995;32: 982–986
  80. Gerdes, S, Zahl, VA, Knopf, H, Weichenthal, M, and Mrowietz, U. Comedication related to comorbidities: a study in 1203 hospitalized patients with severe psoriasis. Br J Dermatol. 2008; 159:1116–1123
  81. Abuabara, K, Azfar, RS, Shin, DB, Neimann, AL, Troxel, AB, and Gelfand, JM. Cause-specific mortality in patients with severe psoriasis: a population-based cohort study in the UK. Br J Dermatol.2010; 163: 586–592
  82. Gupta, Y, Möller, S, Zillikens, D, Boehncke, WH, Ibrahim, SM, and Ludwig, RJ. Genetic control of psoriasis is relatively distinct from that of metabolic syndrome and coronary artery disease. Exp Dermatol. 2013; 22: 552–553
  83. Gelfand, JM, Shin, DB, Neimann, AL, Wang, X, Margolis, DJ, and Troxel, AB. The risk of lymphoma in patients with psoriasis. J Invest Dermatol. 2006; 126: 2194–2201
  84. Gisondi, P, Tessari, G, Conti, A et al. Prevalence of metabolic syndrome in patients with psoriasis: a hospital-based case-control study. Br J Dermatol. 2007; 157: 68–73
  85. Gelfand, JM, Neimann, AL, Shin, DB, Wang, X, Margolis, DJ, and Troxel, AB. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis. JAMA. 2006; 296: 1735–1741
  86. Mallbris, L, Akre, O, Granath, F et al. Increased risk for cardiovascular mortality in psoriasis inpatients but not in outpatients. Eur J Epidemiol. 2004; 19: 225–230
  87. Ludwig, RJ, Herzog, C, Rostock, A et al. Psoriasis: a possible risk factor for development of coronary artery calcification. Br J Dermatol. 2007; 156: 271–276
  88. Armstrong, EJ, Harskamp, CT, and Armstrong, AW. Psoriasis and major adverse cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Am Heart Assoc. 2013; 2:e000062
  89. Samarasekera, EJ, Neilson, JM, Warren, RB, Parnham, J, and Smith, CH. Incidence of cardiovascular disease in individuals with psoriasis: a systematic review and meta-analysis. J Invest Dermatol. 2013; 133: 2340–2346
  90. Xu, T and Zhang, YH. Association of psoriasis with stroke and myocardial infarction: meta-analysis of cohort studies. Br J Dermatol. 2012; 167: 1345–1350
  91. Armstrong, AW, Voyles, SV, Armstrong, EJ, Fuller, EN, and Rutledge, JC. A tale of two plaques: convergent mechanisms of T-cell-mediated inflammation in psoriasis and atherosclerosis. Exp Dermatol. 2011; 20: 544–549
  92. Boehncke, S, Salgo, R, Garbaraviciene, J et al. Effective continuous systemic therapy of severe plaque-type psoriasis is accompanied by amelioration of biomarkers of cardiovascular risk: results of a prospective longitudinal observational study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2011; 25: 1187–1193
  93. Boehncke, WH, Boehncke, S, Tobin, AM, and Kirby, B. The ‘psoriatic march’: a concept of how severe psoriasis may drive cardiovascular comorbidity. Exp Dermatol. 2011; 20: 303–307
  94. Brezinski, EA, Follansbee, MR, Armstrong, EJ, and Armstrong, AW. Endothelial dysfunction and the effects of TNF inhibitors on the endothelium in psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review.Curr Pharm Des. 2014; 20: 513–528
  95. Ahern, T, Tobin, AM, Corrigan, M et al. Glucagon-like peptide-1 analogue therapy for psoriasis patients with obesity and type 2 diabetes: a prospective cohort study. J Eur Acad Dermatol Venereol.2013; 27: 1440–1443
  96. Horreau, C, Pouplard, C, Brenaut, E et al. Cardiovascular morbidity and mortality in psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27: 12–29
  97. Dowlatshahi, EA, Kavousi, M, Nijsten, T et al. Psoriasis is not associated with atherosclerosis and incident cardiovascular events: the Rotterdam Study. J Invest Dermatol. 2013; 133: 2347–2354
  98. Nijsten, T and Wakkee, M. Complexity of the association between psoriasis and comorbidities. J Invest Dermatol. 2009; 129: 1601–1603
  99. Nast, A, Boehncke, WH, Mrowietz, U..., the Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG), and the Berufsverband Deutscher Dermatologen (BVDD). S3—guidelines on the treatment of psoriasis vulgaris (English version). Update. J Dtsch Dermatol Ges. 2012; 10: S1–95
  100. Hsu, S, Papp, KA, Lebwohl, MG..., and the National Psoriasis Foundation Medical Board.Consensus guidelines for the management of plaque psoriasis. Arch Dermatol. 2012; 148: 95–102
  101. Pathirana, D, Ormerod, AD, Saiag, P et al. European S3-guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2009; 23: 1–70
  102. Papp, KA, Kaufmann, R, Thaçi, D, Hu, C, Sutherland, D, and Rohane, P. Efficacy and safety of apremilast in subjects with moderate to severe plaque psoriasis: results from a phase II, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, dose-comparison study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27: e376–e383
  103. Langley, RG, Elewski, BE, Lebwohl, M, and for the ERASURE Study Group and FIXTURE Study Group. Secukinumab in plaque psoriasis—results of two phase 3 trials. N Engl J Med. 2014; 24: 326–338
  104. Mason, AR, Mason, JM, Cork, MJ, Hancock, H, and Dooley, G. Topical treatments for chronic plaque psoriasis of the scalp: a systematic review. Br J Dermatol. 2013; 169: 519–527
  105. Saurat, JH, Stingl, G, Dubertret, L..., and the CHAMPION Study Investigators. Efficacy and safety results from the randomized controlled comparative study of adalimumab vs. methotrexate vs. placebo in patients with psoriasis (CHAMPION). Br J Dermatol. 2008; 158: 558–566
  106. Mrowietz, U, Kragballe, K, Reich, K et al. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus. Arch Dermatol Res. 2011; 303: 1–10
  107. de Vries, AC, Bogaards, NA, Hooft, L et al. Interventions for nail psoriasis. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 1 (CD007633.)
  108. Gottlieb, AB and Armstrong, AW. Psoriasis outcome measures: a report from the GRAPPA 2012 annual meeting. J Rheumatol. 2013; 40: 1428–1433
  109. Coto-Segura, P, Eiris-Salvado, N, González-Lara, L et al. Psoriasis, psoriatic arthritis and type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Br J Dermatol. 2013; 169: 783–793
  110. Armstrong, AW, Harskamp, CT, and Armstrong, EJ. The association between psoriasis and hypertension: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Hypertens. 2013; 31:433–442
  111. Armstrong, AW, Harskamp, CT, and Armstrong, EJ. The association between psoriasis and obesity: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Nutr Diabetes. 2012; 2: e54
  112. Miller, IM, Ellervik, C, Yazdanyar, S, and Jemec, GB. Meta-analysis of psoriasis, cardiovascular disease, and associated risk factors. J Am Acad Dermatol. 2013; 69: 1014–1024
  113. Gu, W-J, Weng, C-L, Zhao, Y-T, Liu, Q-H, and Yin, R-X. Psoriasis and risk of cardiovascular disease: a meta-analysis of cohort studies. Int J Cardiol. 2013; 168: 4992–4996
  114. van der Voort, EA, Koehler, EM, Dowlatshahi, EA et al. Psoriasis is independently associated with nonalcoholic fatty liver disease in patients 55 years old or older: results from a population-based study. J Am Acad Dermatol. 2014; 70: 517–524
  115. Daudén, E, Castañeda, S, Suárez, C..., and the Working Group on Comorbidity in Psoriasis.Clinical practice guideline for an integrated approach to comorbidity in patients with psoriasis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013; 27: 1387–1404
  116. Wohlrab, J, Fiedler, G, Gerdes, S et al. Recommendations for detection of individual risk for comorbidities in patients with psoriasis. Arch Dermatol Res. 2013; 305: 91–98
  117. Amherd-Hoekstra, A, Näher, H, Lorenz, HM, and Enk, AH. Psoriatic arthritis: a review. J Dtsch Dermatol Ges. 2010; 8: 332–339
  118. Veale, DJ and FitzGerald, O. Psoriatic arthritis—pathogenesis and epidemiology. Clin Exp Rheumatol. 2002; 20: S27–S33
  119. Hansson, GK. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease. N Engl J Med. 2005;352: 1685–1695
  120. Kim, JA, Montagnani, M, Koh, KK, and Quon, MJ. Reciprocal relationships between insulin resistance and endothelial dysfunction: molecular and pathophysiological mechanisms. Circulation.2006; 113: 1888–1904
  121. Ahlehoff, O, Skov, L, Gislason, G et al. Cardiovascular disease event rates in patients with severe psoriasis treated with systemic anti-inflammatory drugs: a Danish real-world cohort study. J Intern Med. 2013; 273: 197–204
  122. Armstrong, AW, Brezinski, EA, Follansbee, MR, and Armstrong, EJ. Effects of biologic agents and other disease-modifying antirheumatic drugs on cardiovascular outcomes in psoriasis and psoriatic arthritis: a systematic review. Curr Pharm Des. 2014; 20: 500–512
  123. Ryan, C, Korman, NJ, Gelfand, JM et al. Research gaps in psoriasis: opportunities for future studies. J Am Acad Dermatol. 2014; 70: 146–167
  124. Hoffmann, JH, Hartmann, M, Enk, AH, and Hadaschik, EN. Autoantibodies in psoriasis as predictors for loss of response and anti-infliximab antibody induction. Br J Dermatol. 2011; 165:1355–1358
  125. Schön, MP. Predicting the unpredictable: autoantibody profile as parameter to foretell individual responses to infliximab treatment?. Br J Dermatol. 2011; 165: 1160–1161
  126. Hsu, L, Snodgrass, BT, and Armstrong, AW. Antidrug antibodies in psoriapansis: a systematic review. Br J Dermatol. 2014; 170: 261–273
  127. Raut, AS, Prabhu, RH, and Patravale, VB. Psoriasis clinical implications and treatment: a review. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2013; 30: 183–216
  128. Wozel, G. Psoriasis treatment in difficult locations: scalp, nails, and intertriginous areas. Clin Dermatol. 2008; 26: 448–459
  129. Sticherling, M, Augustin, M, Boehncke, WH et al. Therapy of psoriasis in childhood and adolescence—a German expert consensus. J Dtsch Dermatol Ges. 2011; 9: 815–823
  130. Xu, N, Meisgen, F, Butler, LM et al. MicroRNA-31 is overexpressed in psoriasis and modulates inflammatory cytokine and chemokine production in keratinocytes via targeting serine/threonine kinase 40. J Immunol. 2013; 190: 678–688
  131. Lowes, MA, Russell, CB, Martin, DA, Towne, JE, and Krueger, JG. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses. Trends Immunol. 2013; 34: 174–181
  132. Schön, MP. Animal models of psoriasis: a critical appraisal. Exp Dermatol. 2008; 17: 703–712
  133. Kumari, S, Bonnet, MC, Ulvmar, MH et al. Tumor necrosis factor receptor signaling in keratinocytes triggers interleukin-24-dependent psoriasis-like skin inflammation in mice. Immunity.2013; 39: 899–911
  134. Augustin, M, Krüger, K, Radtke, MA, Schwippl, I, and Reich, K. Disease severity, quality of life and health care in plaque-type psoriasis: a multicenter cross-sectional study in Germany. Dermatology.2008; 216: 366–372
  135. Augustin, M, Spehr, C, Radtke, MA et al. German psoriasis registry PsoBest: objectives, methodology and baseline data. J Dtsch Dermatol Ges. 2014; 12: 48–57
  136. Woth, K, Prein, C, Steinhorst, K, Diehl, S, Boehncke, W-H, and Buerger, C. Endothelial cells are highly heterogeneous at the level of cytokine-induced insulin resistance. Exp Dermatol. 2013; 22: 714–718
  137. Buerger, C, Richter, B, Woth, K et al. Interleukin-1β interferes with epidermal homeostasis through induction of insulin resistance: implications for psoriasis pathogenesis. J Invest Dermatol.2012; 132: 2206–2214
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.