Функция щитовидной железы у тяжелобольных пациентов
Автор: old.medach.pro

Серия: «Эндокринологические и метаболические аспекты ведения пациентов, получающих интенсивную терапию»

Функция щитовидной железы у тяжелобольных пациентов

Eric Fliers, Antonio C Bianco, Lies Langouche, Anita Boelen*

Пациенты, пребывающие в палатах интенсивной терапии (ПИТ), обычно имеют пониженную концентрацию трийодтиронина в плазме крови, пониженную концентрацию тироксина, а также нормальную или слегка пониженную концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ). Данная совокупность изменений известна как синдром псевдофункции щитовидной железы (non-thyroidal illness syndrome, NTIS). Степень NTIS связана с прогнозом, но доказательства причинности этой связи не существует.  В первую очередь NTIS является последствием ответа острой фазы системных заболеваний и ограничений поступления макронутриентов, что может быть благотворно. Патогенез NTIS при длительных тяжелых заболеваниях более сложен и включает в себя угнетение гипоталамического тиреотропин-релизинг гормона, связанное со стойко сниженной секрецией ТТГ несмотря на пониженную концентрацию гормонов щитовидной железы в плазме крови. В некоторых случаях провести черту между NTIS и тяжелой степенью гипофункции щитовидной железы, что редко является главной причиной поступления в ПИТ, достаточно сложно. Введение рилизинг факторов гипоталамуса может реактивировать тироидную ось у пациентов с NTIS, вызывая анаболический ответ. Неизвестно, имеет ли данный подход клиническую выгоду с точки зрения исхода. В данной работе идет речь о диагностических аспекты, патогенезе и последствиях NTIS, а также отличиях от тяжелых первичных расстройств щитовидной железы у пациентов в ПИТ.

Вступление

Гипотоламо-гипофизрно-адреналовая (ГГА) ось является классическим механизмом обратной связи в эндокринной системе. Тиреотропин-релизинг гормон (ТРГ) выделяется на уровне гипоталамуса и стимулирует переднюю долю на секрцию тиреотропного гомона (ТТГ). В ответ ТТГ стимулирует выработку гормонов щитовидной железы. Прогормон тироксин (Т4) преобразуется в переферических тканях в активный гормон трийодтиронин (Т3). Роль гипоталамических ТРГ нейронов как детерминант регуляции секреции гормонов щитовидной железы была установлена более трех десятилетий назад, и это открытие сопровождалось демонстрацией того, что рецептор гормонов щитовидной железы (TR)β имеет ключевую роль в отрицательной обратной связи на уровне как гипоталамуса так и передней доли гипофиза. Таким образом предполагалось, что у ГГА оси есть фиксированная установка, направленная на индивидуально определенные коцентрации гормонов щитовидной железы в сыворотке. Тем не менее, исследования показали, что эти концентрации могут различаться в зависимости от факторов внешней среды, включая доступность пищи и воспалительные стимулы, что имеет приспособительное значение. Существенные изменения концентрации гормонов щитовидной железы в плазме крови были замечены при ряде заболеваний, характеризующихся понижением концетрации T3, T4 в плазме, а также повышением концентрации обратного T3 (rT3). Несмотря на низкие концентрации T3 и T4, концентрация ТТГ обычно остается на нормальном уровне или слегка понижена. Данная совокупность изменений известна как синдром псевдофункции щитовидной железы (non-thyroidal illness syndrome, NTIS). В данной работе мы обращаем внимание на представлении, патогенезе, метаболических последствиях и клинической тактике лечения тяжелобольных пациентов с дисфункцией щитовидной железы. В некоторых случаях провести черту между NTIS и тяжелой степенью гипофункции щитовидной железы у пациентов поступивших в палату интенсивной терапии (ПИТ) достаточно сложно, о чем также будет сказано.

                Псевдофункция щитовидной железы

Как у людей, так и у животных заболевание вызывает понижение концентрации гормонов щитовидной железы в сыворотке без сопутствующего повышения концентрации ТТГ. Этот эффект представляет отклонение от нормальной отрицательной обратной связи в ГГА оси. Если бы подобное понижение Т3 и Т4 в сыворотке произошло в контексте первичной гипофункции щитовидной железы, то концентрация ТТГ в сыворотке была бы значительно повышенной, и такому пациенту требовалась бы заместительная терапия гормонами щитовидной железы. Сочетание пониженной концентрации Тв сыворотке и сохранение концентрации ТТГ в сыворотке в пределе референтных величин в контексте заболевания носит название синдрома псевдофункции щитовидной железы (NTIS). Для обозначения этого синдрома существует несколько различных названий, например синдром пониженного T(снижение концентрации Т3 в плазме рассматривается как главное изменение); в этой работе будет использоваться термин NTIS. В очень скором времени после начала острого стресса, например после инфаркта миокарда или операционного вмешательства, концентрация Т3 в сыворотке понижается. У пациентов, у которых провели операцию в брюшной полости, падение концентрации Тв сыворотке отмечалос в течение двух часов после начала операции.NTIS обнаруживался у пациентов с остро и хронически текущими заболеваниями, включая инфекционные заболевания, кардиоваскулярный и гастроинтестинальные заболевания, рак, ожоги и травмы. Концентрация Т3 в сыворотке понижается еще больше по мере прогрессирования заболевания. Была показана корреляция между снижением концентрации Тв сыворотке и тяжестью инфаркта миокарда, повышением концентрации креатинина в сыворотке при почечной недостаточности, а также от тяжести ожога. Таким образом, степень понижения концентрации гормонов щитовидной железы в плазме отражает тяжесть заболевания, что используется для прогноза. При исследовании пациентов в ПИТ чувствительность и специфичность прогнозирования смертности составляли 75% и 80% соответственно при содержании Т4 в сыворотке меньше 40 нмоль/л. При сочетании низкого содержания Т4 в сыворотке и выского содержания кортизола в сыворотки эти показатели еще выше — 100% и 81%. Более того, низкое содержание Тявляется надежным предвестником смертности пациентов с сердечными заболеваниями.
РКП? Участники Вмешательство (длительность) Основные исходы Положительный результат Опасность
Дети после сердечно-легочного шунтирования, возраст от 2 дней до 10,4 (?) (n=40) Да Дети 2μг/кг T3 внутривенно в первый день после операции и 1μг/кг на второй день в течение 12 дней Сердечная деятельность Да Нет
Недоношенные новожрожденные, рожденные после <37 дней беременности (n=100) Нет Дети LT4 (25 μг/день) плюс Т3 (5 μг/день) орально Смерность Да Нет
Недоношенные новорожденные, рожденные после <32 недель беременности (n=49) Да Дети LT4, 10 μг/кг внутривенно или 20 μг/кг через назогастральный зонд в течение 21 дня Хронические заболевания легких, смерть, поражения ЦНС, сепсис Нет Нет
Дети до 18 лет с прекращением нервной деятельности (n=171) Нет Дети Пилюли LT4 (дозировка зависит от веса), сопровождаемая внутревенным введением Vasopressor score (???) Да Нет
Затянувшееся тяжелое заболевание (n=14) Да Взрослые ТРГ (1 μг/кг в час) внтуривенно в течение 5 дней плюс РПГР-2 (1 μг/кг в час) внутривенно в течение 5 дней Секреция ГР и ТСГ; переменные биохимического анаболизма и катаболизма Да Нет
Тяжелое заболевание (n=76) Да Взрослые РПГР-2 отдельно или в сочетании с ТРГ и СРФ (каждый белок 1 μг/кг в час) Синхронизация выделения ГР, ТСГ и ПРЛ Да Нет
Тяжелое заболевание (n=40) Да Взрослые Сочетание СРФ, РПГР-2 (по 1 μг/кг), ТРГ (200 μг) в пилюлях, временные интервалы в 6 часов Концентрации ГР, ТСГ, Т3 и Т4 в сыворотке Да Нет
Затянувшееся тяжелое заболевание (n=20) Да Взрослые Сочетание СРФ, РПГР-2 и ТРГ в пилюлях (1 μг/кг), затем 1 μг/кг каждый час в течение двух ночей Концентрации гормонов в сыворотке Да Нет
Затянувшееся тяжелое заболевание (n=33) Да Взрослые Сочетание СРФ, СРФ-2 и ТРГ (каждый по 1 μг/кг раз в час), ГРФ (0,1 μг/кг каждые 90 минут) в течение 5 дней Концентрации гормонов и метаболических маркеров в сыворотке Да Нет
Элективное коронарное шунтирование (n=80) Да Взрослые Т3 (125 μг/день) перорально (начиная за 7 дней до операции и до выписки) Гемодинамические показатели, заболеваемость, смертность Да (гемодинамические показатели), Нет (смертность, заболеваемость) Нет
Ожоги (n=36) Да Взрослые Т3 (200 μг/день) пероральная или через назогастральный зонд четырьмя разделенными дозами до заживления ран Смертность, resting metabolic rate (???) Нет Нет
Коронарное шунтирование (n=60) Да Взрослые Т3 (0,8 μг/кг) внутривенно в течение 6 часов Оперативный исход, заболеваемость, смертность Нет Нет
Коронарное шунтирование (n=100) Да Взрослые T3 (20 μг/12 ч) пероральной (48 часов) Т3 в сыворотке, гемодинамические показатели, заболеваемость Нет Нет
Высокий риск необходимости операции на клапанах сердца (n=50) Да Взрослые Т3 (20 μг/12 г) перорально (24 часа) Необходимость вазопрессора Да Нет
Пациенты в ПИТ с низкими концентрациями Т4 (n=23) Да Взрослые 1,5 μг/кг массы тела LT4 внутривенно (2 недели) Смертность Нет Нет
Острая почечная недостаточность (n=59) Да Взрослые Введение LT4, 150 μг/20 мл каждые 12 часов в течение 48 часов Доля диализа, доля выздоровлений, смертность Нет Возможно (повшенная смертность)
Идиопатическая дилятационная кардиомиопатия (n=20) Да Взрослые 100 μг/день LT4 в течение 3 месяцев Деятельность сердца Да Нет
Хроническая сердечная недостаточность (n=86) Да Взрослые Аналог гормона щитовидной железы ДИТПК, два введение в день, максимальная доза 360 мг/день Composite congestive heart failure endpoints (???) Нет Да
Синдром псевдофункции щитовидной железы после общирной травмы (n=31) Да Взрослые Селен (500 μг/день) с витамином Е или без него и цинком против плацебо (5 дней) Уровни селена в сыворотке, уровни Т4, длительность механической вентиляции Да Нет
Пациенты с сепсисом в ПИТ (n=40) Да Взрослые Высокая доза селена (158 μг/день в течение 3 дней), сопровождаемая стандартной дозой селенита (31,6 μг/день) Концентрации селена в сыворотке, велечины окислительного вреда, необходимость почечной заместительной терапии Нет Нет
Являлся ли исход исследования благоприятным или вредным для пациентов решалось авторами на основе результатов исследования. РКП = рандомизированные контролируемые пробы. Т3 = трийодтиронин. ПИТ = палата интенсивной терапии. LT4 = левотироксин. ТРГ = тиреотропин-релизинг гормон. СРФ = соматотропин-релизинг фактор, ГР = гормон роста. ТСГ = тиреостимулирующий гормон. РПГР-2 = релизинг-пептид-2 гормона роста. ПРЛ = пролактин. Т4 = тироксин. ГРФ = гонадотропин-релизинг фактор. ДИТПК = дийодтиропропионовая кислота.
Таблица: Обзор изучений клинического вмешательства у пациентов с синдромом псевдофункции щитовидной железы
  Рисунок 1: Схематическое представление сигнализации гипоталамических гормонов щитовидной железы во время воспаления Воспаление активирует пути NFкB в клетках, выстилающих третий желудоче. Клетки экспрессируют D2 – главный фермент, продуцирующий T3 в мозге, промоутер которого содержит элементы, отвечающие NFкB. Связывание с NFкB увеличивает экспрессию и активность D2, что в свою очередь симулирует конверсию Т4 в Т3. Т3 проникает в соседние нейроны и связывается с TRβ нейрона, таким образом регулируя активность транскрипции ТРГ. Т3 = трийодтиронин. TRβ = β-рецептор гормонов гормонов щитовидной железы. ТРГ = тиреотропин-релизинг гормон. NFкB = ядерный фактор каппа В. D2 = дейодиназа типа 2. Т4 = тироксин. Рисунок 2: Схематическое представление клеточного метаболизма гормонов щитовидной железы. Клеточное проникноневние гормонов щитовидной железы необходимо для внутриклеточной конверсии и для осуществления действия Т3 в ядре. Было обнаружено две категории транспортеров гормонов щитовидной железы. После транспортировки в клетку гормоны щитовидной железы (Т3 и Т4) могут быть метаболизированны посредством дейодирований наружного или кольца дейодиназами йодотиронинов. Эти ферменты принадлежат к семейству селеноцистеиновых ферментов и представлены тремя типами; тип  1 (D1), 2 (D2), тип 3 (D3). D1 способен дейодировать внутренне кольцо и наружные колца Т4, а также наружное кольцко rT3. D1 экспрессируется в печени, почках, щитовидной железе и гипофизе и локализуется в плазматической мембране. D2 локализуется в эндоплазматическом ритикулуме и дейодирует Т4 в биологически активный Т3. D2 является главным ферментом, вовлеченным в продукцию Т3 в тканях, и поэтому очень сильно вовлечен в локальный метаболизм гормонов щитовидной железы. D3 локализован в плазматической мембране и может рассматриваться к крупный инактивирующий гормоны щитовидной железы фермент, так как он катализирует дейодинирование внутреннего кольца как в Т4, так и в Т3, результатом чего является продукция биологически неактивных rT3 и rT2 соответственно. Баланс между D2 и D3 определяет возможность клеточного Т3, который проникает в ядро и связывается с ядерным рецепторным комплексом (RXR и TR). T3 осуществляет свое влияние на ядро посредством RXR/TR комплекса, который связывает с элементами реагирования гормона в генах-мишенях. Комплекс TR регулирует транскрипторную активность генов-мишеней Т3. TR = рецептор гормонов щитовидной железы. Т3 = трийодтиронин. Т4 = тироксин. rT3 = обратный T3. rT4 = обратный T4. RXR = ретиноидный-Х-рецептор. TRE = элементы реагирования гормонов щитовидной железы. Рисунок 3: Упрощенный обзор различных дифференциальных эффектов NTIS на дейодинирующую активность в различных тканях. Эффекты дейодиназ вероятно индуцируют межорганные различия в доступности Т3 в присутствии подобным образом сниженных концентраций Т3 в плазме. Т3 = трийодтиронин. D1 = дейодиназа типа 1. D2 = дейодиназа типа 2. D3 = дейодиназа типа 3. Рисунок 4: Схематическое представление эффектов парентерального питания при NTIS. NTIS, появшийся в ответ на тяжелое заболевание, характеризуется низкой концентрацией циркулирующей Т3 и повышенной концентрацией rT3. Низкая экпресия мРНК гипоталамического ТРГ, низкая концентрация циркулирующего ТСГ и низкая концентрация Т4 также наблюдаются при NTIS. На ранних стадиях полная парентеральная поддержка используется для восполнения дефицита калорий, переферические изменения щитовидной оси нормализуются, но центральное подавление остается. Жирные стрелки отражают направление изменения концентрации или активности. = отражает нормализацию концентрации. NTIS = синдром псевдофункции щитовидной железы. ТРГ = тиреотропин-релизинг гормон. ТСГ = тиреотропин-стимулирующий гормон. Т3 = трийодтиронин. Т4 = тироксин. rT3 = обратный T3. Рисунок 5: Схематическое представление различных изменений при тяжелом заболевании Эта схема основана на экспериментальных исследованиях и исследованиях на людях. Конечный результат измененного метаболизма гормонов щитовидной железы в тканях может быть полезным и может быть мильадаптивным, в зависимости от продолжительности и тяжести заболевания. Т3 = трийодтиронин. ГЩТ = гормоны щитовидной железы. Непрерывные линие отражают причинные связи. Прерывистые линии отражают возможный эффект.   Патогенез NTISЯвляется ли NTIS адаптивной реакцией в ответ на тяжелое заболевание, как при голодании, или же это мальадаптивный механизм, неизвестно. С одной стороны, с виду логичное предположение, что снижение Т3 в сыворотке снизит активность гормонов щитовидной железы в важных органах-мишенях Т3, таких как печень, мышцы, тем самым влияя на метаболизм, что может быть полезно для тяжелобольных пациентов. С другой стороны, у пациентов с продолжительными тяжелыми заболеваниями наблюдались симптомы и признаки, подобные тем, что были обнаружены у пациентов с гипофункцией щитовидной железы, такие как нарушение сознания, функции миокарда, гипотремия, нейропатия, слабость в мышцах, атрофия кожи и потеря волос, что в совокупности может препятствовать восстановлению.  Несмотря на то что гипотеза о том, что NTIS является мальадаптивным у пациентов в ПИТ, неоднократно обсуждалась, было проведено достаточно мало клинических исследований (некоторые из которых представляли собой рандомизированные контроллируемые пробы ), направленных на модулирование NTIS с целью улучшений клинического исхода. В некоторых исследованиях, вне зависимости от их формы, соотношение рисков и пользы может выглядить благоприятным, когда большей части пациентов это пошло на пользу, и только малой части был нанесен вред (таблица), однако это соотношение не было формально изучено, когда только РКП с клинически релевантными параметрами исхода, такими как смертность или заболеваемость, берутся в расчет.NTIS наблюдается у многих, если не всех, тяжелобольных пациентов, например у пациентов с любыми угрожающими жизни заболеваниями, требующими искусственной поддержки работы жизненноважных органов, без которой смерть неизбежна. Таким образом, тяжелобольные пациенты, нуждающиеся в долгосрочном лечении в ПИТ, типично имеют пониженные концентрации Ти Т4 в плазме крови. Отсутствие ответного выделения ТТГ в этом контексте указывает на глубокие изменения в регуляторном механизме обратной связи ГГА оси. Несмотря на то, что нормальная концентрация ТТГ при пониженной концентрации Т3 в плазме интерпретировалась как показатель нормальной работы щитовидной железы, это предположение не было подкреплено фактами. Частые изменения концентраций гормонов щитовидной железы в плазме, которые могут легко быть оценены в клинических условиях, являются результатом изменения в центральной регуляции щитовидной оси, включая увеличение интервалов секреции ТТГ . Более того, некоторые изменения имеют место в переферических компонентах щитовидной оси, они варьируют в зависимости от ткани и тяжести заболевания. Переферические изменения включают в себя, но не ограничены такими, как изменения концентраций белков, связывающих гормоны щитовидной железы, и транспортеров, экспрессии и активности дейодиназ гормонов щитовидной железы и в экспрессии рецепторов гормонов щитовидной железы. Изменения, связанные с щитовидной железой, похожие но не идентичные тем, что были зафиксированы у пациентов с NTIS, встречаются у здоровых людей при голодании.NTIS в ответ на голодание у здоровых людей расценивается как приспособительная и полезная реакция, так как она снижает потребление энергии, ограничивая катаболизм посредством снижения активности гормонов щитовидной железы.

Обратная связь ГГА оси и местный метаболизм гормонов щитовидной железы

Тяжелое заболевание провоцирует значительные изменения в экономике гормонов щитовидной железы, что приводит к подавлению в ГГА оси как на уровне гипоталамуса, так и на уровне гипофиза регуляции циркулирующих в крови гормонов щитовидной железы. Это открытие указывает на существенные изменения в отрицательной обратной связи в ГГА оси при NTIS. У людей центральное подавление ГГА оси во время NTIS подтвердилось наблюдениями в образцах с пониженной экспрессией гена ТРГ в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, взятых при вскрытии. Экспрессия мРНК ТРГ в паравентрикулярном ядре выявила положительную корреляцию с концентрациям ТСГ и Т3 в плазме перед смертью. Также, одновременные изменения в метаболизме гормонов щитовидной железы в печени способствуют характерным изменениям концентраций гормонов щитовидной железы в плазме: пониженная концентрация Т3 в плазме и повышенная концентрация rT3, нормальная или низкая концентрация ТСГ в плазме, низкая концентрация Т4 в плазме во время тяжелого заболевания. Несмотря на то, что механизмы, связанные с этими с виду парадоксальными изменениями в ГГА оси, не до конца изучены, результаты исследований на животных при использовании различных моделей NTIS позволили выяснить некоторые аспекты патогенеза NTIS. NTIS провоцирует определенные изменения в системах ферментов, связанных с метаболизмом гормонов щитовидной железы (дейодиназы типов 1, 2 и 3), транспортеров гормонов щитовидной железы и рецепторов гормонов щитовидной железы (TRα и TRβ). Например, острое воспаление у грызунов, вызванное инъекцией бактериального эндотоксина или липополисахарида, стимулирует экспрессию мРНК D2 в клетках выстилающих третий желудочек гипоталамуса. Данная позитивная регуляция D2 сопровождается повышенным местным превращением Т4 в Т3, что впоследствии понижает экспрессию мРНК ТРГ в паравентрикулярном ядре, что было замечено у людей (рисунок 1). Несмотря на то, что повышение активности D2 не еще не было доказано, эксперименты в системе совместных культур in vitro показали, что глиальные D2 модулируют концентрации T3 и экспрессию генов в соседних нейронах. Таким образом, воспаление подавляет гипофизарные ТРГ нейроны вероятно посредством повышенной активности D2, таким образом отвечая за гипоталамическое подавление  ГГА оси при NTIS. http://old.dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00225-9 Воспаление активирует пути NFкB в клетках, выстилающих третий желудоче. Клетки экспрессируют D2 – главный фермент, продуцирующий T3 в мозге, промоутер которого содержит элементы, отвечающие NFкB. Связывание с NFкB увеличивает экспрессию и активность D2, что в свою очередь симулирует конверсию Т4 в Т3. Т3 проникает в соседние нейроны и связывается с TRβ нейрона, таким образом регулируя активность транскрипции ТРГ. Т3 = трийодтиронин. TRβ = β-рецептор гормонов гормонов щитовидной железы. ТРГ = тиреотропин-релизинг гормон. NFкB = ядерный фактор каппа В. D2 = дейодиназа типа 2. Т4 = тироксин. Печень является одним из ключевых органов, отвечающих метаболизм гормонов щитовидной железы. Она экспрессирует транспортеры гормонов щитовидной железы монокарбоклитаный транспортер 8 (MCT8) и MCT10, D1 и D3 (D3 экспрессируется в здоровой печени в очень низких концентрациях), TRβ1 b TRα1. На рисунке 2 изображен детальный обзор клеточного метаболизма гормонов щитовидной железы. Несмотря на то что экспрессированный в печени D1 отвечает только примерно за 20% циркулирующего Т3 у человека, роль этого фермента в патогенезе NTIS была широко изучена. Изучения показали сниженную экспрессию мРНК D1 в печени и сниженную активность фермента у людей во время заболевания, что указывает на роль эксрессированного в печени D1 в патогенезе изменений концентраций Tи rT4 в плазме, связанных с заболеванием. При тяжелых заболеваних, включающих резкий гипоксический или ишемический компонент, наблюдается резкое повышение катаболизма гормонов щитовидной железы посредством индукции D3.  Этот эффект был обнаружен изначально в мертвых тканях пациентов ПИТ, а затем в серии моделей на животных, включающих в себя модели инфарктов миокарда и мозга. Таким образом, индукция D3 при NTIS в тканях, которые при нормальных условиях не экспрессируют или экспрессируют его в очень малых количествах, D3, вероятно, имеет свою роль при аномалиях экономики гормонов щитовидной железы, обнаруженных при ишемических поражениях. http://old.dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00225-9 Клеточное проникноневние гормонов щитовидной железы необходимо для внутриклеточной конверсии и для осуществления действия Т3 в ядре. Было обнаружено две категории транспортеров гормонов щитовидной железы. После транспортировки в клетку гормоны щитовидной железы (Т3 и Т4) могут быть метаболизированны посредством дейодирований наружного или кольца дейодиназами йодотиронинов. Эти ферменты принадлежат к семейству селеноцистеиновых ферментов и представлены тремя типами; тип 1 (D1), 2 (D2), тип 3 (D3). D1 способен дейодировать внутренне кольцо и наружные колца Т4, а также наружное кольцко rT3. D1 экспрессируется в печени, почках, щитовидной железе и гипофизе и локализуется в плазматической мембране. D2 локализуется в эндоплазматическом ритикулуме и дейодирует Т4 в биологически активный Т3. D2 является главным ферментом, вовлеченным в продукцию Т3 в тканях, и поэтому очень сильно вовлечен в локальный метаболизм гормонов щитовидной железы. D3 локализован в плазматической мембране и может рассматриваться к крупный инактивирующий гормоны щитовидной железы фермент, так как он катализирует дейодинирование внутреннего кольца как в Т4, так и в Т3, результатом чего является продукция биологически неактивных rT3 и rT2 соответственно. Баланс между D2 и D3 определяет возможность клеточного Т3, который проникает в ядро и связывается с ядерным рецепторным комплексом (RXR и TR). T3 осуществляет свое влияние на ядро посредством RXR/TR комплекса, который связывает с элементами реагирования гормона в генах-мишенях. Комплекс TR регулирует транскрипторную активность генов-мишеней Т3. TR = рецептор гормонов щитовидной железы. Т3 = трийодтиронин. Т4 = тироксин. rT3 = обратный T3. rT4 = обратный T4. RXR = ретиноидный-Х-рецептор. TRE = элементы реагирования гормонов щитовидной железы.

NTIS как часть ответа острой фазы

Несколько клинических исследований, проведенных более 20 лет назад, показали четкую связь между изменениями метаболизма гормонов щитовидной железы и активацией различных провоспалительных цитокинов. Цитокины – важные медиаторы ответа острой фазы, влияющие на жар, лейкоцитоз, высвобождение гормонов стресса и продукцию белков острой фазы. Цитокины также способны влиять на экспрессию многих протеинов связанных с метаболизмом гормонов щитовидной железы и причинно вовлечены в патогенез NTIS. Стимуляция липополисахаридов в клетках приводит к сильному воспалительному ответу, характеризуемому продукцией различных цитокинов, включая фактор некроза опухоли α (TNFα), интерлейкин 1 и интерлейкин 6. Для индукции цитокинов необходима активация воспалительных сигнальных путей, включая ядерный фактор каппа В (NFкВ) и белок-активатор 1. Активация NFкB играет важную роль в положительной регуляции D2 в клетках, выстилающих гипоталамус (tanycytes), при воспалении. D1 также чувствителен к цитокинам; экспрессия D1 в клетках печени  понижается при стимуляции интерлейкин 1β и этот ответ может быть отменен при одновременном подавлении NFкB и белка-активатора 1. В итоге, цитокины, которые активируются как результат воспалительного ответа, причинно связаны с патогенезом NTIS, делая NTIS частью ответа острой фазы.

Дифференциальные эффекты заболевания на действие гормонов щитовидной железы в органах метаболизма

Энергетический гомеостаз резко изменяется во время болезни, так как активация имунной системы индуцирует потребление энергии в то время, как потребление пищи снижено. Несмотря на распространенный взгляд, что при NTIS происходит общее подавление метаболизма в организме, чтобы снизить энергетические затраты, исследования показали большие различия между различными ключевыми органами и тканями метаболизма в экспрессии генов, кодирующих белки, участвующие в метаболизме гормонов щитовидной железы. Эти ткани включают в себя клетки, реагирующие на гормоны щитовидной железы, такие как гранулоциты, макрофаги, эпителиальные клетки легких (рисунок 3). Гормоны щитовидной железы играют важную роль в функционировании скелетных мышц, так как предел генов, экспресируемых в мышцах, регулируется T3. Было установлено, что связь гормонов щитовидной железы различается в ткани скелетных мышц во время заболевания в его типа (например, острое воспаление или бактериальный сепсис) и стадии (например, острое и хроническое). Являются ли дифференциальные изменения в метаболизме гормонов щитовидной железы в мышцах во время болезни клинически релевантными не выяснено; однако, мышечную дисфункцию связывали с изменениями в мышечном метаболизме гормонов щитовидной железы во время продолжительных тяжелых заболеваний. Известно, что гормоны щитовидной железы имеют в качестве мишеней клетки и органы, которые отвечают на воспаление повышением экспрессии D2 и D3, таким образом оказывая влияние на клеточную функцию. Например, стимуляция макрофагов бактериальным эндотоксином повышает экспрессию D2, что весьма важно для продукции цитокинов и фагоцитоза. Более того, гранулоциты проявляют повышенную экспрессию D3 во время инфильтрации инфицированного органа. Функциональная роль этого события была предположена на основе опытов с мышами, когда отсутствие D3 резко снижало бактериальный клиренс хозяина. Индукция D3 в активированных гранулоцитах не только инактивирует гормоны щитовидной железы, но также освобождает значительные количества йодида, который может быть использован клеткой для бактерицидной и ткане-токсичной системах. Таким образом, присутствие D3 в активированных гранулоцитах предполагает неизученную и защитную роль дейодирующих ферментов в защите против острой бактериальной инфекции. http://old.dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00225-9 Эффекты дейодиназ вероятно индуцируют межорганные различия в доступности Т3 в присутствии подобным образом сниженных концентраций Т3 в плазме. Т3 = трийодтиронин. D1 = дейодиназа типа 1. D2 = дейодиназа типа 2. D3 = дейодиназа типа 3.

 Роль питания

Тяжелое заболевание связано с потерей аппетита и бедным оральным и энтеральным потреблением пищи. Поскольку голодание у здоровых людей индуцирует схожий с NTIS ответ подобный тому, который наблюдается у тяжелобольных пациентов, сниженое потребление калорий во время болезни может внести большой вклад в развитие NTIS. Голодание индуцирует понижение концентрации гормонов щитовидной железы в сыворотке через мультифакториальный механизм и включает снижение концентрации лептина в сыворотке, а также подавлени гипоталамических и гипофизотропных ТРГ нейронов, вносят вклад в стойкое понижение концентраций ТСГ в сыворотке (рисунок 4). На уровне органов, активность D1, фермента, отвечающего за конверсию Т4 в биологически активный Т3 и очистку от биологически неактивного rT3, снижена. Повышенная активность D3, фермента, инактивирующего T3, также была обнаружена. Данные трех клинических исследований, сравнивающих пациентов при различных стратегиях питания, позволяют предположить, что сниженное поступление калорий во время тяжелого заболевания связано с выраженным NTIS. В 2011, в ходе крупного рандомизированного контролируемого исследования были выявлены различия между двумя режимами питания у 4640 взрослых пациентов в ПИТ, которые были под риском неправильного питания: группа с ранним парентеральным питанием получала питание в течение 48 часов нахождения в ПИТ (чтобы дополнить недостаточное энтеральное питание), в то время как у группы с ранним парентеральным питанием этот режим начинался только спустя 8 дней после поступления в ПИТ. Результаты исследования показали, что толератнотность к дефициту питания во время первой недели тяжелого заболевания привела к меньшему количеству осложнений и ускоренному выздоровлению, чем при раннем дополнительном парентеральном питании. Толерантность к голоданию таким образом представляется полезной для пациентов. Заметим, что субанализ этого исследования (280 участников) показал, что позднее кормление снизило количество осложнений и ускорило выздоровление пациентов с NTIS, но также усугубило изменения концентраций циркулиющего в плазме ТСГ, общих концентраций Т, Т3 и соотношение T3 к rT3. Противоположный эффект был выявлен у пациентов с ранним кормлением. Таким образом, переферический метаболизм Т3 зависит от снижения поступления пищевых веществ во время острого тяжелого заболевания. Субанализ исследования позволяет предположить, что инактивация Т3 в rT3, как часть ответа на голодание, может быть полезна как адаптационная реакция при остром заболевании. Снижение концентрации глюкозы в крови при помощи интенсивной инсулиновой терапии у детей с тяжелыми заболеваниями до уровня 2,8—4,4 ммоль/л у младенцев и до 3,9-5,6 ммоль/л у детей, таким образом имитируя голодание, привело к улучшению исходов, но в то же время усугубило переферический NTIS. Использования многофакторного регрессивиной модели пропорциональных рисков Кокса показала, что последующее снижение Ти можно рассматривать как часть лечения, так как это улучшает показатели смертности пациентов. http://old.dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00225-9 NTIS, появшийся в ответ на тяжелое заболевание, характеризуется низкой концентрацией циркулирующей Т3 и повышенной концентрацией rT3. Низкая экпресия мРНК гипоталамического ТРГ, низкая концентрация циркулирующего ТСГ и низкая концентрация Т4 также наблюдаются при NTIS. На ранних стадиях полная парентеральная поддержка используется для восполнения дефицита калорий, переферические изменения щитовидной оси нормализуются, но центральное подавление остается. Жирные стрелки отражают направление изменения концентрации или активности. = отражает нормализацию концентрации. NTIS = синдром псевдофункции щитовидной железы. ТРГ = тиреотропин-релизинг гормон. ТСГ = тиреотропин-стимулирующий гормон. Т3 = трийодтиронин. Т4 = тироксин. rT3 = обратный T3. Вместе эти результаты позволяют предположить, что экономика гормонов щитовидной железы зависит от понижения поступления питательных веществ во время острого тяжелого заболевания и что инактивация Тв rTи Тв Т2 как часть ответа на голодание может являться полезной приспособительной реакцией при остром заболевании. В частности, острая переферическая инактивация гормонов щитовидной железы вероятно является полезной приспособительной реакцией. В самом деле, пониженное количество активного Т3, циркулирующего в крови, может быть интерпретировано как попытка организма снизить скорость обмена веществ, сократить затраты недостаточного запаса энергии и предотвратить разрушение белков, тем самым способствуя выживанию. С другой стороны, центральное снижение Т4 может быть опасным. С этой интерпретацией согласуются результаты иследования пациентов с тяжелыми заболеваниями, согласно которым они имеют пониженные концентрации цирклуриющего Т4в то время когда фактически все больные с низкими концентрациями Т и высокими концентрациями rT3 уже поступили в ПИТ.

Диагностика и наблюдение тяжелых первичных расстройств щитовидной железы у пациентов в ПИТ

Высокая распространенность NTIS у больных в ПИТ и степень изменений в ГГА оси у этих пациентов создает определенные проблемы в при попытке отличить NTISот первичной гипофункции щитовидной железы. Лечение левотироксином должно продолжаться у пациентов в ПИТ, у которых выявлена гипофункция щитовидной железы. Несмотря на то, что эта практика кажется тривиальной, предписание лекарств и проложение лечения не всегда является основным аспектом ухода в условиях ПИТ. Результаты исследования, включающего 133 пациента, показали, что заместительная терапия гормонами щитовидной железы не предписывалась более чем 7 дней 23 пациентам (17,3%) и не предписывалась вообще трем (2,2%). Диагностика первичной гипофункции щитовидной железы затруднительна у тяжелобольных пациентов, если данное состояние не было выявлено у них до поступления в ПИТ так как концентрация гормонов щитовидной железы, особенно Т3, снижена у большинства пациентов на фоне NTIS. Для пациентов, у которых клинически можно заподозрить тяжелую гипофункцию щитовидной железы, наиболее полезным тестом для диагностики является измерение концентрации ТСГ в плазме, так как нормальная концентрация ТСГ в плазме исключает первичную гипофункцию щитовидной железы. У пациентов с сочетанием первичной гипофункции щитовидной железы и NTIS, концетрация ТСГ в сыворотке остается высокой и сохраняется ответная реакция при применение левотироксина. Тем не менее, стоит отметить, что у пациентов с гипофункцией щитовидной железы высокая концентрация ТСГ может снизиться во время острой фазы заболевания, особенно при введение дофамина или высоких доз глюкокортикоидов. Таким образом, высокое соотношение Т3 к Т4 в сыворотке и низкая концентрация rTспособствует развитию гипофункции щитовидной железы, так как эти соотношения обратны при NTIS, но диагностическая точность этих измерений недостаточна. Особенно у пациентов с долгой и нелеченной гипофункция щитовидной железы; холодовые воздействия, инфекция и острые сосудистые расстройства могут стать пусковым механизмом в развитии микседематозной комы. Это расстройство является опасным для жизни состоянием с высокой смертностью (примерно 50%). Ключевыми клиническими признаками являются гипотермия и спутанное сознание, а лабораторными признаками являются повышенная концентрация ТСГ при пониженных или неопределимых концентрациях Т4 и Т3. Стоит заметить, что при NTIS степень повышения ТСГ может снизиться. Активное наблюдение важно для этого заболевания и зависит от способности врачем узнавать его клинические проявления. Лечение миксодематозной комы направлено на замещение гормонов щитовидной железы, лечение основного заболевания и обеспечение вспомогательного ухода. В добавление, стрессовая доза глюкокортикоидов должна быть введена (например, 100 мг гидрокортизона каждые 8 часов), поскольку может наблюдаться сопутствующая аутоимунная первичная адреналовая недостаточность, особенно у пациентов с гипогликемией. Низкое содержание ТСГ в сыворотке может указывать на тиреотоксикоз, особенно если концентрация свободного Т4 в сыворотке высока. Степень подавления ТСГ связана с вероятностью тиреотоксикоза. Сочетание подавленния ТСГ, высокой концентрации свободного Т4 и нормальной концентрации Т3 может указывать на сочетание тиреотоксикоза и NTIS, и это состояние называют T4 тиреотоксикозом. Медицинский осмотор (например, на наличие зоба или проптоза) и наличие антител к гормонам щитовидной железы (антитироидной пероксидазы и тиротропин-связывающих ингибищующих иммуноглобулинов) также может предоставить информацию о вероятности развития тиреотоксикоза. В условиях ПИТ некоторые пациенты могут быть в состоянии декомпенсированного тиреотоксикоза, так называемой щитовидной бури, что является опасным для жизни состоянием. Важно отметить, что концентрации гормонов щитовидной железы не различаются у пациентов с щитовидной бурей и тежелым тиреотоксикозом, так как щитовидная буря является клиническим диагнозом (?). Классическими клиническими признаками щитовидной бури являются жар, суправентрикулярная тахикардия, гастроинтестинальные симпотомы и измененные психические состояния, включающее в себя спутанность сознания, бред и даже кому. К усугубляющим факторам относятся хирургическое вмешательство, роды и инфекция. Лечение требует наблюдения в условиях ПИТ и направлено на восстановление функции щитовидной железы и в то же время уменьшение эффектов гормонов щитовидной железы в переферических тканях при помощи сочетанной терапии β-блокаторами, тиростатиками, введением глюкокортикоидов в вену и, со временем, высоких доз соединений йода. В иследовании пациентов, поступивших в больницу с острым тиреотоксикозом, наличие дисфункции ЦНС было единственным существенным дифференциальным клиническим признаком между пациентами с щитовидной бурей и компенсированной формной тиреотоксикоза. Поэтому пациенты с тиреотоксикозом, подозрением на щитовидную бурю и измененным сознанием, должным получить агрессивное лечение антитиреоидными препаратами и вспомогательными средствами.

Лечение и наблюдение NTIS

На данный момент не известно, является ли вмешательство, направленное на нормализацию концентраций гормонов щитовидной железы у пациентов с продолжительным клиническим заболеванием, эффективным. Таблица содержит результаты клинических исследований вмешательств у пациентов с NTIS. Только в ходе нескольких достаточно небольших исследований оценивались эффекты лечения гормонами щитовидной железы у пациентов с NTIS. Результаты этих исследований были получены у пациентов разных групп, например, пациентов с острой почечной недостаточностью, ожогами, операционными вмешательствами на сердце, а также у пациентов в ПИТ с низкими концентрациями Т4. Более того, возраст исследуюмых различается в значительных пределах, от недоношенных новорожденных до детей и взрослых. Тяжесть заболевания также различается, от тяжелого заболевания в ПИТ до операционного вмешательства на сердце у относительно здоровых людей. Удивительно, но в выборе препарата для исследования отсутствует постоянность, так как использовался и Т3 (при оральном и внутривенном введении) и левотироксин. В контексте исследований с Т4 и Т3, стоит заметить, что нормализация концентраций гормонов щитовидной железы в сыворотке необязательно приводит к нормальным концентрациям гормонов щитовидной железы в тканях. Этот вывод был сделан на основе исследования тяжелобольных пациентов, прошедших терапию гормонами щитовидной железы. У этих пациентов увеличение концентраций Т3 в печени после терапии гормонами щитовидной железы было непропорционально большим в сравнении с увеличением концентраций Т3 в сыворотке и мышцах. В добавление к терапии гормонами щитовидной железы, было изучено влияние селена на NTIS как таковой и на клинические исходы. Небольшое исследование было проведено для изучения эффекта N-ацетилцистеина, антиоксиданта, восстанавливающего внутриклеточный глютатион (кофактор, необходимой для каталитической активности D1), на NTIS. Назначение N-ацетилцистеина предположительно предотвращало расстройство концентраций гормонов щитовидной железы, которое часто случается в острой фазе острого инфаркта миокарда, что позволяет предположить, что оксидативный стресс является частью патогенеза NTIS при остром инфаркте миокарда. Нерешенным и в какой-то степени спорным является вопрос имеет ли место терапия гормонами щитовидной железы у пациентов с сердечной недостаточностью. Несмотря на то, что в при сердечной недостаточности происходят изменения на молекулярном уровне, которые частично повторяют изменения при гипофункции щитовидной железы, это не обязательно означает, что лечение пациентов с сердечной недостаточностью и низкими концентрациями Т3 в сыворотке в условиях NTIS улучшит их состояние. Несмотря на то, что использование терапии гормонами щитовидной железы у пациентов с сердечной недостаточностью не было достаточно изучено, некоторые исследования принесли достаточно обнадеживающие результаты. Небольше исследование пациентов с дилятационной кардиомиопатией показало благоприятное воздействие трехмесячной терапии левотироксином на сердечную деятельность, в то время как другое исследование показало, что аналог гормона щитовидной железы 3,5-ди-йодтиропропионовая кислота улучшил некоторые гемодинамические показатели, но без симптоматического подтверждения благоприятного воздействия на сердечную недостаточность. Наконец, гипоталамические нейропептиды (включая сочетания рилизинг-гормона гормона роста, релизинг-пептида гормона роста 2, гонадотропин-релизинг гормона и ТРГ) были использованы у пациентов с долговременным клиническим заболеванием в попытке стимулировать переднюю долю гипофиза и таким образом восстановить эндокринную функцию с точки зрения концентраций в плазме и частоты секреции гормонов (pulsatility?). В целом, исследования T3 и Т4 при тяжелых заболеваниях были в основном отрицательными с точки зрения клинической выгоды. Несмотря на это, стоит отметить, что гипоталамические нейропептиды, в особенности ТРГ в сочетании с релизинг-пептидом гормона роста 2, введенные внутривенно, могут восстановить концентрации циркулирующих в крови гормонов щитовидной железы и частоту секреции ТСГ в значительной степени. Кроме того, эта стратегия позволяла улучшить общий метаболизм, включая костные маркеры и показатели анаболизма. Интепретация этих результатов как представления недостаточности гипоталомического влияния на выделение ТСГ в гипофизе при затяжном тяжелом заболевании была подтвержедна исследованием, в котором было выяснено, что у погибших пациентов с NTIS была снижена экспрессия мРНК гипоталамического ТРГ в паравентрикулярном ядре, что корелирует с пониженными прижизненными концентрациями ТСГ и Т3 в плазме. Тем не менее, исследования, имеющие отношения к гипоталамическим нейропептидам, включали небольше количество пациентов. В настоящее время неясно, является ли лечение нейропептидами клинически выгодным с точки зрения заболеваемости и смертности. В итоге, нет однозначного вывода об эффективности терапии гормонами щитовидной железы у пациентов в ПИТ с NTIS. http://old.dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00225-9 Эта схема основана на экспериментальных исследованиях и исследованиях на людях. Конечный результат измененного метаболизма гормонов щитовидной железы в тканях может быть полезным и может быть мильадаптивным, в зависимости от продолжительности и тяжести заболевания. Т3 = трийодтиронин. ГЩТ = гормоны щитовидной железы. Непрерывные линие отражают причинные связи. Прерывистые линии отражают возможный эффект. Терапия гипоталамичесики нейропептидами может быть опасной. Исследование, проведенное Acker и его коллегами, пациентов с острой почечной недостаточностью создало некоторое волнение, так как наблюдалась тенденция к повышению смертности после лечения левотироксином без какого-либо благоприятного исхода, например, с точки зрения диализа (таблица). Тем не менее, смертность в контрольной группе при в этом исследовании была ниже ожидаемой, что не обязательно оправдывает интерпретацию, согласно которой вмешательство было опасным. Ясно, что данные исследования не имели адекватной чувствительности для выявления клинически значимых различий. Наконец, в большей части этих исследования использовались достаточно большие дозы Т4 и Т3, что, вероятно, индуцировало последующее подавление выброса ТСГ из гипофиза и измененную активность дейодиназ в тканях. Использование нейропептидов, включая ТРГ, для стимуляции ГГА оси может быть обещающим в этом отношении. Большие исследования в строго определенных группах пациентов необходимы для изучения возможных положительных эффектов этого подхода с точки зрения исхода. Высокие приоритеты должны быть отданы исследованиям, в которых сравниваются эффект гипоталамических нейропептидов, включая ТРГ, с плацебо, потому что этот подход уже доказал свою возможность частично нормализовать концентрации гормонов щитовидной железы в сыворотке и в то же время улучшать маркеры метаболизма. Тем не менее, эти эффекты наблюдались только в небольших исследованиях, которые не были направлены на изучение клинически релевантных критериев исхода, таких как заболеваемость и смертность. Другой возможностью может быть изучение терапии рекомбинантным ТСГ человека, так как это физиологический стимул, схожий с ТРГ, для выпуска гормонов из щитовидной железы. Пилотное исследование показало, что введение низкой дозы (30 μг) ТСГ раз в день было достаточным для повышения концентраций ТСГ в плазме до нормального уровня у пациентов с центральной гипофункций щитовидной железы. Более того, данное лечение улучшило качество жизни и сон пациентов. Интересно будет изучить возможность использования данного подхода у пациентов в ПИТ с NTIS для нормалзиции ТСГ и гормонов щитовидной железы и, если возможно, возможность использования этого подхода с целью улучшения клинических исходов. Повторимся, что эти исследования должны иметь адекватную чувствительность, быть рандомизированными и иметь контрольную группу (плацебо).

Выводы

С классической точки зрения, NTIS – это синдром, который встречается при различных заболеваниях и отличается пониженной концентрацией гормонов щитовидной железы в плазме с неясным результатом этого понижения. Недавние исследования показали, что изменения в экономике щитовидной железы при NTIS позволяют предположить значимые и сложные изменения на уровне ГГА оси, с точки зрения регуляции, и на уровне органов, с точки зрения местного метаболизма гормонов щитовидной железы (рисунок 5). Являются ли данные изменения у тяжелобольных пациентов полезными или вредными с точки зрения исхода зависит, вероятно, от стадии и тяжести заболевания, необходимости долгосрочной поддержки жизненной функции и факторов внешней среды (включая парентеральное питание). В настоящее время не существует основанного на доказательствах конценсуса или директив, поддерживающих лечение NTIS гормонами щитовидной железы у тяжелобольных пациентов. Исследования с адекватной чувствительностью необходимы для того, чтобы понять, является ли активное лечение NTIS, например, гипоталамическими нейропептидами, включая ТРГ, клинически эффективным с точки зрения исхода.

Оригинал статьи

Перевод: Станислав Кирсанов
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.