Товарищ МАО
Автор: old.medach.pro
  В удивительном мире психофармакологии существует множество не менее удивительных веществ. Многие из них сложны – по своему строению, схеме назначения, расчёту дозировок, методикам ведения пациентов и, самое главное, механизму действия. Все мы знаем и готовы хоть в три часа ночи рассказать механизм действия СИОЗС – «имея сродство к транспортёру серотонина флуоксетин не даёт этому транспортёру выполнять свою функцию по обратному захвату нейромедиатора, в результате чего повышается концентрация серотонина в межсинаптическом пространстве». Здорово, да? Только вот неувязочка – согласно современным данным, большая часть клинического эффекта флуоксетина (и других СИОЗС его группы) проявляется не столько благодаря сродству к белку SERT, сколько его влиянию на BDNF – нейротропный фактор мозга, влияющий на образование связей между нейронами . И самое главное – касательно механизмов действия СИОЗС существует сразу несколько взаимодополняющих версий. Однако, среди веществ, используемых в психофармакотерапии, можно выделить отдельный класс антидепрессантов, чей механизм действия изучен досконально, чьи схемы назначения просты как автомат Калашникова и терапия побочных эффектов ясна как ключевая вода. Конечно же я говорю об ингибиторах моноаминоксидазы. Что же из себя представляет МАО? МАО – это «биохимические тормоза» мозга. Данный фермент расщепляет избыточные нейромедиаторы, выброшенные в межсинаптическое пространство, до соответствующих им метаболитов, не являющихся активными в отношении рецепторов. fnsys-05-00056-g001 Катаболизм основных нейромедиаторов с помощью МАО В первую очередь следует упомянуть, что МАО существует двух типов – МАО-А и МАО-Б. Обе формы присутствуют в нашей нервной системе. За её пределами же МАО-А наиболее активна в печени, ЖКТ, лёгочной ткани и плаценте, МАО-Б – в тромбоцитах. Каждая из МАО имеет свой эндогенный субстрат. МАО-А в первую очередь обуславливает биохимическое расщепление серотонина, мелатонина, норадреналина и андреналина. МАО-Б – ФЭА и иные т.н. «следовые амины». Дофамин же, наряду с тирамином и триптамином, имеет равное сродство к МАО А и Б. Также субстратом МАО является амфетамин, ДМТ и другие психоактивные вещества класса фенэтиламинов и триптаминов.

История изучения

Первые штрихи в изучении роли МАО и веществ, влияющих на неё, были сделаны ещё в 50х годах ХХ века, во время изучения причины маниакальных состояний, возникающих вследствие приёма ипрониазида – антитуберкулёзного препарата. Однако, он не получил роли в качестве антидепрессанта, т.к. помимо высокой токсичности обладал также сродством к ферменту глутаматдекарбоксилазе, участвующей в синтезе ГАМК. Из-за одновременного блокирования ГАД и МАО пациент получал лишь временное облегчение депрессии, которое в конце концов переходило в патологическое маникальное состояние . Структура ипрониазида – первого подтверждённого ингибитора моноаминоксидазы, который также нарушал синтез ГАМК Структура ипрониазида – первого подтверждённого ингибитора моноаминоксидазы, который также нарушал синтез ГАМК Чуть позже, когда был уточнён список субстратов и составлен список структур-фармакофоров, имеющих сродство к МАО, были синтезированы ниаламид, фенелзин и фенипразин. Два последних заслуживают особого упоминания, т.к. являются по сути фенэтиламином и амфетамином, у которых аминогруппа заменена на гидразиновую. Данные антидепрессанты являлись неселективными (блокировали в равной степени МАО А и МАО Б) и необратимыми (за счёт гидразинового фрагмента происходило образование прочной связи с активным центром фермента и вся молекула навсегда теряла свою ферментативную активность). Вроде бы всё просто – человек в депрессии, выбиваем работу биохимического стоп-крана, человек становится активнее и веселее. Однако в реальности всё ещё существовала проблема расчёта дозировки – поскольку фермент блокировался необратимо, а количество новых молекул МАО синтезировалось клетками с разной скоростью, то по ходу курса лечения был необходим постоянный мониторинг. Кроме того, сами препараты были всё ещё токсичны и так же (на уровне метаболитов – фенилэтилиден) нарушали работу ГАМК-эргической системы. Структура фенипразина, который по сути являлся гидразиновым амфетамином Структура фенипразина, который по сути являлся гидразиновым амфетамином Структура фенелзина Структура фенелзина В качестве вишенки на торте, стоит упомянуть интересный побочный эффект ИМАО первого поколения – «тираминовый синдром», который ещё иногда называют «сырным». Он назван так не зря – в сыре содержится очень много тирозина который в нормальных условиях проходит дезаминирование и декарбоксилирование в печени. Как мы уже знаем, первые ИМАО блокировали также и МАО-А, которая находилась в печени. В результате из тирозина, путём лишь декарбоксилирования, получался тирамин, который в больших количествах оказывал сильный вазоконстрикторный эффект и мог вызвать гипертонический криз . Не очень приятно, однако. Также первое поколение ИМАО оказывало негативное влияние на зрительный нерв, что могло привести к слепоте. При приёме старых ИМАО большая часть тирозина лишь декарбоксилировалась, превращаясь в тирозин – сильный вазоконстриктор, который может спровоцировать гипертонический криз При приёме старых ИМАО большая часть тирозина лишь декарбоксилировалась, превращаясь в тирозин – сильный вазоконстриктор, который может спровоцировать гипертонический криз Именно вышеописанное и подтолкнуло учёных к созданию селективных и обратимых ИМАО, лишённых такого рода побочных эффектов и позволяющих выбирать дозировки более свободно. Метаболизм селегилина и расагилина. К сожалению, селегилин даёт только L-изомеры метамфетамина и амфетамина, которые практически не имеют психостимулирующей активности Метаболизм селегилина и расагилина. К сожалению, селегилин даёт только L-изомеры метамфетамина и амфетамина, которые практически не имеют психостимулирующей активности В дальнейшем были синтезированы ИМАО, которые получили более широкое распространение – это были селегилин (используется в ЕС и США) и пиразидол (СНГ и бСССР). Оба вещества имеют хорошую переносимость, широкую вариабельность дозировки и, самое главное, практически нулевой риск возникновения тираминового синдрома, т.к. в малых и средних дозировках они не блокируют печёночную МАО, которая ответственна за дезаминирование тирозина. Конкретно по селегилину стоит упомянуть интересный факт – он частично распадается до L-метамфетамина. Однако, не стоит радоваться раньше времени – из-за малых дозировок самого селегилина, эффекты от его метаболитов практически незаметны. К тому же, L-изомеры амфетамина и метамфетамина практически не оказывают центрального психостимулирующего действия, в отличие от D-изомеров. Далее следует упомянуть наш родной и домотканый пиразидол, который по сути является очень дальним родственником триптамина – советская психофармакология очень увлеклась триптаминами (инказан и тетриндол тому примеры) и бета-карболинами, благодаря колоссальной работе химика Жунгиету, впоследствии написавшего двухтомник по данной теме.   Пиразидол Пиразидол Инказан Инказан Тетриндол Тетриндол

Безазотистые ИМАО

Отдельного упоминания заслуживают соединения, которые являются безазотистыми ИМАО. Вроде бы, согласно логике и здравому смыслу – чтобы выключить активный центр фермента, надо иметь в своей структуре нечто, напоминающее триптаминовый или фенэтиламиновый фармакофор. Пусть и извращённый до состояния инденамида, как у расагилина (Азилект), но такой фрагмент должен присутствовать. Однако, существует целый ряд производных кумарина , халкона, катехина и иных безазотистых соединений, обладающих свойствами ИМАО. По всей видимости, они являются лишь аллостерическими модуляторами активности фермента, не затрагивающими напрямую активный центр – вполне возможно какой-либо фрагмент поверхности МАО, доступный для связывания, совпадает с их «целью» в организме. В пользу этой версии говорит то, что практически все безазотистые ИМАО имеют комплексное действие и являются лигандами ещё и для огромного списка иных белков.

Заключение

Однако, всегда ли малая активность МАО выгодна мозгу? Нет. У людей с патологически пониженной экспрессией гена данного белка (либо при наличии мутаций, которые снижают его каталитическую активность) наблюдается высокий риск развития маниакальных расстройств различного рода. Более того, при врождённой сниженной активности МАО-А возрастает риск возникновения различных форм умственной отсталости и затруднения обучения. Однако, при исследованиях на мышах, у которых гены МАО А и Б были отключены, в их поведении наблюдались отклонения схожие не с маниакальными состояниями, а с аутизмом – что частично подтверждает теорию т.н. «нейронного шума», одной из причин аутизма, согласно современным исследованиям. Помимо влияния на обмен нейромедиаторов, МАО также имеет несколько других функций. Среди них есть и такие важные, как защита организма от рака. Например, в исследованиях in vitro было показано, что при заблокированной МАО-А клетки меланомы быстрее метастазируют. Автор: anonimch

Источники:

http://old.www.nature.com/npp/journal/v33/n1/abs/1301571a.html «administration of antidepressant selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) enhances BDNF gene expression» https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23934742 Current place of monoamine oxidase inhibitors in the treatment of depression. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7931216 Chronic administration of the antidepressant phenelzine and its N-acetyl analogue: effects on GABAergic function. http://old.www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2738414/ Hypertensive crisis and cheese S. Sathyanarayana Rao and Vikram K. Yeragani http://old.patentdb.su/4-810686-sposob-polucheniya-2-acetilindolov.html http://old.patentdb.su/3-696016-sposob-polucheniya-2-acilindol-3karbonovykh-kislot.html https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16884303 Structural insights into monoamine oxidase inhibitory potency and selectivity of 7-substituted coumarins from ligand- and target-based approaches. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20573161 Autism severity is associated with child and maternal MAOA genotypes. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14697906 Amine oxidases and tumors.
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.