Новые данные о противоречивой роли надпочечников в критических состояниях
Автор: old.medach.pro
Публикация: 18.02.2018
Eva Boonen, Stefan R Bornstein, Greet Van den Berghe
Критическое состояние представляет собой опасное для жизни расстройство, при котором для выживания требуется активация ряда защитных механизмов. В первую очередь, сложно переоценить значение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Тем не менее, является спорным предположение о роли её относительной недостаточности в критических состояниях, проявляющейся угнетением выброса кортизола в ответ на введение адренокортикотропного гормона (АКТГ) независимо от плазменной концентрации кортизола. Результаты нескольких исследований частично прояснили эту неоднозначность. Сообщается, что доступность кортизола в терминальных состояниях увеличивается не из-за активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, а благодаря действию АКТГ-независимых регуляторных механизмов. Одним из таких механизмов является подавление разрушения кортизола, опосредованное снижением экспрессии и активности ферментов метаболизма кортизола в печени и почках. Посредством этого механизма, концентрация кортизола в плазме повышается, однако если механизм работает более 1 недели, высвобождение АКТГ ингибируется по механизму обратной связи. Было показано, что это негативно влияет на структуру и функцию коры надпочечников. Ослабление связи коры надпочечников и АКТГ может объяснить снижение выброса кортизола в ответ на введение АКТГ. Вряд ли подобное снижение ответного выброса при наличии повышенного плазматического (свободного) кортизола свидетельствует о патологии надпочечников, которая нуждается в лечении. Кроме того, подавление метаболизма плазменного кортизола влияет на подбор оптимальной дозы гидрокортизона в течение критического состояния. Выявление пациентов со снижением ответа гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси и оптимальная терапия этого расстройства явно нуждаются в более проработанных доклинических и клинических исследованиях.
ВВЕДЕНИЕ
Человеческий организм постоянно подвергается стрессу различной выраженности, возникающему под влиянием внешних и внутренних стимулов. Критическое состояние представляет собой любое угрожающее жизни расстройство, при котором необходима поддержка функции жизненно важных органов, без которой смерть будет неизбежна. Таким образом, это состояние представляет собой физический стресс такой тяжести и величины, что он становится серьезной проблемой для человеческого организма. Механизмы, призванные справляться с такой серьезной нагрузкой, опосредованы сложными эндокринными реакциями. Ключевую роль в них играет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГН), поскольку повышенный уровень кортизола необходим для обеспечения энергией, поддержания жидкостного гомеостаза, увеличения сердечного выброса и артериального давления, а также развития адекватного избыточному воспалению иммунного ответа. В противном случае реакция на стресс может стать молниеносной и смертельной, например, в случае пациентов с уже существующей недостаточностью надпочечников, у которых развивается аддисонический криз (острая недостаточность коры надпочечников) при проведении какой-либо операции без адекватного “прикрытия” гидрокортизоном. Абсолютная и относительная недостаточность надпочечников также встречаются во время критических заболеваний и наиболее часто возникают у пациентов с сепсисом. Тем не менее, является спорной роль в критическом состоянии подобной относительной надпочечниковой недостаточности, проявляющейся в снижении выброса кортизола в ответ на инъекцию адренокортикотропного гормона (АКТГ) независимо от исходной концентрации кортизола в плазме. Несколько исследований предоставили новые данные, которые частично проясняют имеющиеся противоречия и будут обсуждаться в этой статье. Результаты этих исследований показывают: реакция ГГН-оси на критическое состояние в некоторых аспектах может отличаться от ответа на менее тяжелые стрессоры, приводя к серьезным последствиям нарушающим функцию надпочечников. Мы рассмотрим эти теории в свете уже имеющейся информации. Кроме того, мы предлагаем новые вопросы для будущих исследований и изыскания новых процедур для улучшения клинических результатов у пациентов страдающих этим опасным для жизни состоянием.
Активация ГГН-оси в ответ на острый и хронический стресс: традиционная концепция
Надпочечники - ключевой орган, справляющийся со стрессом - содержат клетки коры, продуцирующие стероиды, и хромаффинные клетки, производящие катехоламины. Стресс-индуцированная активация ГГН-оси начинается с выброса гипоталамусом кортикотропного-рилизинг-гормона (КТРГ), который попадает в переднюю долю гипофиза посредством его портальной системы и стимулирует секрецию АКТГ (табл.1). АКТГ является основным регулятором продукции надпочечниками глюкокортикоидов, стимулируя стероидогенез путем связывания с рецептором-2-меланокортина (MC2R; рис.1). Реакция различных компонентов ГГН-оси на некоторые стрессовые факторы изучалась в контексте обширных оперативных вмешательств, острых и хронических инфекций, аутоиммунных заболеваний, метаболического синдрома, а также аффективных и поведенческих расстройств. В некоторых ранее проведенных исследованиях измеряли концентрации АКТГ в плазме крови во время и сразу после операции. Было отмечено, что значения на время возросли и вернулись к норме в первый же день после вмешательства. Таким образом, повышенная концентрация циркулирующего АКТГ в зависимости от дозы активирует MC2R-опосредованные пост-рецепторные эффекты в коре надпочечников и является типичным клинически определяемым маркером ответа на стрессоры (рис.1). Надпочечник характеризуется замечательной способностью адаптироваться к острому или хроническому стрессу. Кроме непосредственного влияния на продукцию глюкокортикоидов, АКТГ также увеличивает долгосрочную стероидогенную способность клеток коры надпочечников, повышая активность белков, важных для стероидогенеза. Кроме того, в исследованиях in vitro и in vivo на животных моделях в надпочечниках были отмечены структурные изменения, например, гиперваскуляризация уже и без того высоковаскуляризированных надпочечников, а также клеточная гипертрофия или гиперплазия их коры.
Эти изменения могут, в частности, объяснить повышенную сосудистую восприимчивость ткани этих желез в экстремальных условиях острого стресса, например, менингококкового сепсиса, который может вызвать надпочечниковое кровотечение и недостаточность. Кроме того, результаты исследований инъекционного введения кортикотропного-рилизинг гормона (КТРГ) крысам, показали, что активация ГГН-оси вызывает важные ультраструктурные изменения в клетках надпочечников, в том числе увеличение числа митохондрий, рост гладкого эндоплазматического ретикулума и филоподий, а также снижение числа липосом, которые запасают холестерол - материал для биосинтеза глюкокортикоидов. Кроме того, надпочечник имеет самую высокую антиоксидантную способность среди всех тканей в организме человека, которая, по-видимому, необходима для того, чтобы справиться с увеличением продукции свободных радикалов в процессе стероидогенеза, что иллюстрируется таким фактом: мутации в антиоксидантных защитных генах приводят к нехватке глюкокортикоидов у больных. В условиях хронического стресса продолжительная стимуляция надпочечников и развитие их гипертрофия в дальнейшем могут рассматриваться как адаптивный ответ, имеющий важное значение для дальнейшей выработки кортизола в соответствии с постоянной высокой потребностью в нем. Из этого следует, что причиной гиперплазии и узловой трансформации ткани коры надпочечников может являться хроническая гиперстимуляция коры надпочечников. В данном контексте интересно, что у пациентов с метаболическим синдромом, в частности проявляющимся воспалительными сосудистыми осложнениями, а также у пациентов, страдающих депрессией, обнаруживаются гиперпластические изменения надпочечников. У пациентов с метаболическим синдромом также чаще обнаруживаются узелки в ткани надпочечников или случайные находки в виде опухоли. В свою очередь, подобная гиперплазия коры надпочечников или появление аденомы с явно заметной или субклинической гиперпродукцией стероидов, особенно кортизола и альдостерона, может способствовать появлению симптомов и осложнений метаболического синдрома, диабета, ожирения и депрессии. По аналогии, стабильно высокие концентрации АКТГ и кортизола плазмы крови могут закономерно привести к гипертрофии или гиперплазии надпочечников и в других случаях устойчивого и сильного стресса, например, при длительном нахождении пациента в критическом состоянии.
При стрессе активация гипоталамуса приводит к увеличению высвобождения кортикотропного-рилизинг гормона (КТРГ). Посредством портальной системы гипофиза КТРГ попадает в его переднюю долю, где активирует секрецию адренокортикотропного гормона. Вследствие этого выброс АКТГ вызывает выработку кортизола в надпочечниках. АКТГ является основным регулятором продукции и выброса глюкокортикоидов надпочечниками; он стимулирует стероидогенез путем связывания со своим рецептором (меланокортин-2-рецептор) в мембране клеток коры надпочечника, который при активации стимулирует аденилатциклазу. Адренокортикотропный гормон повышает экспрессию своего собственного рецептора, опосредует высвобождение холестерина из липидных капель и увеличивает экспрессию генов, кодирующих белки, отвечающие за поглощение холестерина (например, ЛПНП-рецепторы и скавенджер-рецепторы класса B-1), и его синтез (с помощью 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы). АКТГ также усиливает экспрессию генов, кодирующих ключевые ферменты стероидогенеза, такие, как стероидогенный белок быстрой регуляции и цитохром Р450 - фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина.
Кроме активации секреции кортизола по механизму прямой связи, описанной выше, существует обратное ингибирование КТРГ и АКТГ кортизолом; таким образом кортизол регулирует собственный выброс. Торможение по принципу отрицательной обратной связи происходит на уровне гипофиза и гипоталамуса и включает в себя быстрые и медленные формы ингибирующих схем. В нормальном состоянии оба гормона, АКТГ и кортизол, высвобождаются характерным "пульсирующим" образом, в тесной зависимости друг от друга и согласно циркадному ритму их выработки. В норме ранним утром и днем выявляются некоторые межличностные различия, которые зависят от количества сна, любых изменений освещения, режима питания, а также физического и нервно-психического напряжения или болезней. В кровяном русле кортизол преимущественно транспортируется в связанном с кортизол-связывающим глобулином (КСГл) состоянии. Войти в клетку может только свободный кортизол. В специфических клетках кортизол может быть инактивирован до кортизона с помощью 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы (11β-HSD)-2, а тот, наоборот, может активироваться до кортизола ферментом 11β-HSD1. Кортизол и кортизон в основном метаболизируются в печени с помощью 5-альфа редуктаз и 5β-редуктаз. Только кортизол может связываться с глюко- или минералокортикоидными рецепторами, расположенными в цитозоле многих клеток. После связывания с рецептором этот комплекс воздействует путем связывания с ДНК в ядре или посредством оказания не-геномных эффектов. Молекулярные механизмы специфической реакции разных клеток на глюкокортикоиды окончательно не ясны, но предполагается, что они обусловлены избирательной экспрессией разных изоформ рецепторов или работой корецепторных белков в роли коактиваторов или корепрессоров транскрипции.
Ответ ГГН-оси на критические состояния: активируется или нет?
Так как критическое состояние является ярким примером устойчивого и тяжелого физического стресса, можно было бы ожидать, что повышенные концентрации кортизола плазмы будут сопровождаться высокими концентрациями в плазме АКТГ, который и отвечает за увеличение выброса кортизола корой надпочечников. Тем не менее, об измерении концентрации АКТГ в плазме в критическом состоянии сообщалось всего в нескольких исследованиях. Большинство исследований говорят только об одномоментном измерении АКТГ, что дает ограниченную информацию в связи с меняющимся графиком и циркадным ритмом секреции этого гормона. Вермес и коллеги сообщили о ежедневных измерениях содержания АКТГ и кортизола в плазме крови, проводимых в течение первой недели критического состояния у пациентов с травмой или сепсисом. Отмеченное резкое повышение плазматических концентраций обоих гормонов сменяется резким падением АКТГ спустя 3 дня критического состояния, в то время как концентрация в плазме кортизола остается высокой. В последние 2 года в большинстве гетерогенных выборок пациентов в критическом состоянии, плазменные концентрации АКТГ всегда оказывались значительно ниже нормальных значений с первого дня поступления в реанимацию (ОРИТ), и оставались меньше нижнего предела нормы в течение первой недели критического состояния. Эта, так называемая АКТГ-кортизол-диссоциация в критическом состоянии, оказалась неожиданной в свете ожидаемой активации ГГН-оси в ответ на такой напряженный и устойчивый физический стресс. Остается неясным, что именно обеспечивает снижение концентрации АКТГ в условиях высокого уровня кортизола в плазме.
ИИнтересно, что в небольшом исследовании, проведенном Полито и коллегами, сообщается о снижении концентрации АКТГ-мРНК в девяти человеческих гипофизах, полученных при аутопсии пациентов, умерших от септического шока, по сравнению с пациентами, скоропостижно скончавшимися от других заболеваний, в отсутствие компенсаторного повышения экспрессии КТРГ или вазопрессина в гипоталамусе. На экспериментальных моделях сепсиса было показано, что экспрессия гипофизарного АКТГ подавляется в большинстве случаев в хронических фазах критических состояний, которые могут быть вызваны с помощью окиси азота или подавлением орексина (также известного как гипокретин). Однако, если бы сепсис-индуцированное подавление экспрессии гипофизарного АКТГ было основным проявлением первичного повреждения органов вследствие шока, это закономерно вызывало бы аномально низкие концентрации кортизола плазмы, которые обычно не отмечаются у больных. Другим возможным объяснением этого может быть увеличение чувствительности коры надпочечников к АКТГ. Тем не менее, секреторный ответ клеток коры надпочечников на любую концентрацию в плазме эндогенного АКТГ во время тяжелой болезни нормален, а ответ на введение АКТГ извне часто бывает слабым, что было доказано с помощью теста, стимулирующего выброс данного гормона. Кроме того, недавнее исследование надпочечников человека показало, что АКТГ-зависимая сигнализация не изменяется в течение первой недели критического состояния, но резко снижается в более поздних фазах. Высокие концентрации в плазме кортизола и в то же время низкие - АКТГ, а впоследствии слабая экспрессия АКТГ-регулируемых генов коры надпочечников во время тяжелых заболеваний могут быть вызваны по механизму отрицательной обратной связи, в результате чего торможение происходит из-за повышения кортизола плазмы. Поддержание уровня кортизола при этом происходит АКТГ-независимыми путями.
Источник: журнал Lancet
Обзор эффектов АКТГ на надпочечники.
АКТГ связывается со своим рецептором MC2R, находящимся в клеточной мембране клеток надпочечников, который стимулирует аденилатциклазу и, тем самым, инициирует стероидогенез.
АКТГ повышает экспрессию своего собственного рецептора, и опосредует высвобождение холестерина из липидных капелек, в то же время увеличивается экспрессия генов, кодирующих белки поглощения холестерина (например, LDLR и SCARB1) и синтеза холестерина (через HMGCR).
АКТГ увеличивает экспрессию генов, кодирующих ключевые ферменты стероидогенеза, такие как STAR и CYP11A1. 5-10 –синими линиями представлены эффекты АКТГ.
АКТГ= адренокортикотропный гормон. LDLR=LDL-рецептор. MC2R=меланокортин-2- рецептор. SCARB1=макрофагальный рецептор класса В. cAMP=циклический АМФ. PKA=протеинкиназа А. Ацетил-КоА=ацетил-коэнзим А. HMGCR=3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза. STAR- стероидогенный острый регуляторный белок. CYP11A1- расщепляющий боковую цепь холестерина фермент семейства цитохромов P450.
Альтернативные активаторы коры надпочечников во время критических состояний
Диссоциация между уровнями плазменной концентрации АКТГ и кортизола в организме показывает, что в поддержании уровня кортизола могут играть роль АКТГ-независимые активаторы выработки кортизола надпочечников, такие как симпатоадреналовая система, иммунная система и адипокины. Надпочечники обеспечивают комплексную микросреду близких клеточных взаимодействий между двумя эндокринными системами ответа на стресс: симпато-адреномедуллярной системы и коры надпочечников. Кроме того, возможна непосредственная активация ГГН-оси посредством вегетативной нервной системы. Существует тесное взаимодействие между клетками коры надпочечников и тканевыми макрофагами, а также иммунными клетками крови и сосудистым руслом (рисунок 2). КТРГ может активировать симпато-адреномедуллярную систему благодаря своей способности предотвращать атрофию коры надпочечников у животных после гипофизэктомии. Хромаффинные клетки могут играть в этом ключевую роль, о чем свидетельствуют результаты исследования комбинированных культур клеток, в которых было показано, что добавление хромаффинных клеток к культуре клеткок коры надпочечников увеличивает высвобождение кортизола до десяти раз. И наоборот, введение глюкокортикоидов в надпочечник индуцирует экспрессию регуляторных ферментов синтеза катехоламинов, особенно фенилэтаноламин-N-метилтрансфераз, и стимулирует высвобождение катехоламинов из хромаффинных клеток. Экзогенное введение глюкокортикоидов может привести к атрофии надпочечников путем обратного торможения секреции АКТГ, что приводит к снижению концентрации кортизола внутри надпочечников, которая, в свою очередь, может привести к снижению выброса надпочечниками катехоламинов. Наличие этой отрицательной обратной связи подтверждается на примере пациентов, которым назначена ГК-терапия и которые при этом имеют болезнь Аддисона или врожденную гиперплазию надпочечников - у таких больных снижается уровень адреналина в крови. Адреномедуллярная дисфункция у этих пациентов коррелировала с сердечно-сосудистой недостаточностью и гипогликемией. Эта тесная функциональная взаимозависимость двух эндокринных систем надпочечников далее подтверждается в экспериментах in vivo на животных с нокаутными генами и специфическими дефектами одной из этих систем, а также в наблюдениях за пациентами с дефектами коры или мозгового вещества надпочечников, например, болезнью Аддисона или врожденной гиперплазией коры надпочечников. Результаты, полученные от пациентов с психическими заболеваниями, такими как депрессия (у этих больных наблюдаются высокие концентрации кортизола в крови), показали, что классические теории регуляции по механизмам прямой и обратной связи не могут быть применимы относительно гиперкортизолемии, и что при депрессии она возникает в результате альтернативных механизмов, базирующихся на нарушенной базальной гиперсекреции кортизола, которая, в свою очередь, скорее всего, обусловлена вегетативной симпатической активацией.
На животных моделях воспалительных заболеваний кишечника и вирусных инфекций было показано, что, иммунные медиаторы, такие как интерлейкин-6, и другие АКТГ-независимые иммуно-адреналовые связи приводят к хронической гиперстимуляции коры надпочечников в отсутствие повышенной секреции АКТГ гипофизом. Таким образом, во многих исследованиях на животных и людях были получены данные о так называемой диссоциации между уровнями АКТГ и кортизола как в условиях физиологической реакции на стресс, так и при патологии. Примеры таких условий - антенатальный и ранний постнатальный стресс, старение, воспаления и инфекции, психические расстройства, болезнь Альцгеймера, хронические болезни легких, переломы костей, алкоголизм, а также метаболические расстройства. Совсем недавно было обнаружено непосредственное взаимодействие между вирусными и бактериальными патогенами и клетками коры надпочечников, помимо уже известной прямой связи цитокинов и иммунных медиаторов с этим органом. Клетки коры надпочечников экспрессируют toll-подобные рецепторы, которые могут непосредственно реагировать на присутствие патогенов грамотрицательных или грамположительных бактерий. Тем не менее, данные, полученные при детальном анализе механизмов гипоталамо-эпифизарного и иммуннозависимого надпочечникового регулирования процесса системного воспаления на генетически модифицированных мышах, позволяют предположить, что первичная активация ГГН-оси в таких условиях, видимо, происходит с помощью иммунных клеток. Было показано, что именно сигналы с toll-подобных рецепторов иммунных клеток (а не клеток коры надпочечников) опосредуют липополисахарид-индуцированную стимуляцию надпочечников в ответ на воспаление и активацию ГГН-оси.
Наконец, высвобождаемые из жировой ткани адипокины, а также нейропептиды, секретируемые из эндотелиальных клеток медиаторы, в том числе и локальные морфогены (например, Shh и сигнальный путь WNT), также оказались причастны к АКТГ-независимой активации выброса кортизола корой надпочечников. Независимо от типа активатора функции во время угрожающих жизни критических состояний у пациентов, производство кортизола оказывается существенно увеличивается.
Источник: журнал Lancet
Современные представления о механизмах альтернативной активации ответа надпочечников на стресс в критическом состоянии.
В критическом состоянии (особенно если его причиной является сепсис) секреция кортизола надпочечниками регулируется про- и противовоспалительными цитокинами, вырабатываемыми иммунокомпетентными клетками. Посредством toll-подобных рецепторов бактериальные и вирусные токсины изменяют синтез гормонов гипофиза и надпочечников, чувствительность тканей к глюкокортикоидам и метаболизм кортизола на периферии – косвенно с помощью иммунной системы и напрямую благодаря своему влиянию на клетки коры надпочечников. Высвобождаемые из подкожных, висцеральных, пери- или интра-надпочечниковых адипоцитов адипокины: лептин, ИЛ-6, ФНО, - напрямую изменяют стероидогенез в надпочечниках. Также на функцию ГГН-оси влияют кровоток, факторы эндотелия, нейромедиаторы и нейропептиды. На рисунке представлены клетки гипофиза крысы, окрашенные на содержание АКТГ до (А) и после (В) стимуляции КТРГ. Толстыми стрелками изображена стандартная регуляция работы ГГН-оси. Тонкими стрелками обозначены АКТГ-независимые регуляторы. Воспроизведено из работы Bornstein, по разрешению New England Journal of Medicine. КТРГ – кортикотропный-рилизинг гормон. АКТГ – адренокортикотропный гормон. ФНО – фактор некроза опухоли. ИЛ-6 – интерлейкин 6. NO – оксид азота (II).
Выработка кортизола и обмен веществ во время тяжелого заболевания
Хотя традиционно считалось, что скорость продукции кортизола в критическом состоянии увеличивается для поддержания гиперкортизолемии, изучено это было совсем недавно. Боонен и его коллеги документально подтвердили, что скорость утренней продукции кортизола, измеренная с помощью введения стабильных изотопов, была лишь умеренно увеличена (менее чем в два раза) у пациентов в критическом состоянии с синдромом системного воспалительного ответа (ССВО) и осталась без изменений у тяжелобольных без ССВО по сравнению с темпами выработки кортизола у здоровых участников эксперимента в контрольной группе (рисунок 3); такие результаты были отмечены даже в случаях, когда у всех тяжелобольных пациентов наблюдались повышенные концентрации общего и свободного кортизола плазмы крови. Эти результаты оказались полной неожиданностью. Техника введения стабильных изотопов также позволила количественно измерить клиренс кортизола плазмы, который был снижен до уровня ниже 50% от нормального у всех тяжелобольных пациентов, независимо от наличия воспаления. Впоследствии эти результаты были проверены еще в трех исследованиях. У пациентов в критическом состоянии измеряли период полувыведения и плазменный клиренс кортизола после болюсного введения 100 мг гидрокортизона. Были получены аналогичные результаты; клиренс кортизола плазмы не превысил 40% уровня, определенного у испытуемых в контрольной группе, а период его полураспада у пациентов в критическом состоянии оказался в среднем в пять раз выше. На основании исследований коэффициента выведения стероидов с мочой, кинетики в организме меченых атомов и оценки образцов биопсии печени участников эксперимента было выдвинуто предположение, что снижение скорости распада кортизола произошло за счет угнетения экспрессии и активности ферментов его метаболизма, преимущественно 5-альфа- и 5-бета-редуктаз печени, а также 11-бета-гидроксистероиддегидрогеназы-2 (11β-HSD2) в почках. Важно отметить, что в исследовании Боонена и коллег снижение клиренса кортизола отмечалось у всех пациентов в критическом состоянии, независимо от типа и тяжести заболевания, продолжительности пребывания в отделении интенсивной терапии и прогноза. Эти данные свидетельствует о том, что выраженное подавление элиминации кортизола, наряду с продолжающейся нормальной или слегка повышенной его продукцией, может быть ключевым механизмом, который способствует увеличению кортизола плазмы в условиях устойчивого сильного стресса в критическом состоянии. Снижение выведения кортизола также было описано у пациентов с нервной анорексией, посттравматическим стрессовым расстройством и депрессией. Предполагается, что это может быть основным проявлением общей реакции организма на стресс.
Данные о равномерном изменении периода полувыведения кортизола и его плазменного клиренса во время тяжелых заболеваний позволили продолжить изучение уровней секреции АКТГ и кортизола, а также взаимосвязи между концентрациями АКТГ и секрецией кортизола. Серийные измерения плазменных концентраций проводили каждые 10 мин в течение 9 ч в ночное время у критических больных и у здоровых участников контрольной группы. Такие серии измерений можно преобразовать в профили гормональной секреции при помощи анализа деконволюции, который принимает во внимание время полувыведения гормона и позволяет определить уровень его переменной и постоянной (базальной) секреции. Следует отметить, что в двух исследованиях на тот момент уже исследовали последовательно взятые образцы крови на АКТГ и кортизол, чтобы оценить переменную секрецию во время операции и критических состояний, однако при этом не применили анализ деконволюции, а также пренебрегли тем фактом, что период полураспада кортизола во время тяжелой болезни гораздо выше обычного. Результаты исследования временных серий показали, что и ночной переменный уровень (с 21:00 до 06:00 ч) АКТГ и кортизола, и общий уровень их секреции сократились у пациентов в критическом состоянии, что связывают с сокращением объема выброса гормона, в то время как число таких выбросов оставалось неизменным. Дозозависимость между удельной концентрацией АКТГ и ответной секрецией кортизола сохранилась, что позволяет говорить о некорректности использования термина “АКТГ-кортизоловая диссоциация”. Действительно, секреция кортизола остается связаной с АКТГ в крови, и оба этих показателя снижались у пациентов в критическом состоянии, однако при этом уровни концентраций общего и свободного кортизола в плазме оставались высокими. Следовательно, после самой острой фазы тяжелого заболевания, высокие ночные концентрации кортизола в плазме, видимо, поддерживаются
преимущественно снижением его распада. Данный вывод подтверждается ростом значений энтропии в сериях повторных измерений АКТГ и кортизола, что говорит о нерегулярности секреции.
В целом, результаты исследования ночной секреции АКТГ и кортизола с анализом деконволюции и исследование с введением стабильных изотопов, в котором сообщалось, что секреция кортизола в течение дня не зависит от уровня АКТГ и превышает таковую у здоровых участников менее чем в два раза, демонстрируют, что общие суточные значения выработки кортизола могут не повышаться вовсе, либо повышаться незначительно в критическом состоянии (рисунок 3).




- Основную роль в увеличении доступности кортизола во время критического состояния играет не АКТГ-индуцированная гиперкортизолемия, а активация нескольких АКТГ-независимых регуляторов уровня кортизола
- Количество кортизола, продуцируемого во время критических состояний, оказалось гораздо меньшим, чем предполагалось ранее: уровень кортизола зачастую не превышает нормы или, в лучшем случае, превышает ее не более чем в два раза по сравнению со здоровыми испытуемыми
- Выведение кортизола в критическом состоянии незамедлительно и значительно подавляется, что опосредовано снижением экспрессии и активности ферментов его метаболизма в печени и почках; это изменение фармакокинетики влияет на дозировку при кортикостероидной терапии во время критических состояний
- Повышенный уровень кортизола в плазме, обусловленный ухудшением его выведения, подавляет концентрации в плазме АКТГ посредством отрицательной обратной связи; такое низкое содержание АКТГ в плазме может сохраняться в течение нескольких недель у пациентов в ОРИТ и связано с аномальной структурой надпочечников, нарушениями АКТГ-сигнализации в их коре, а также снижением экспрессии ключевых ферментов стероидогенеза
- Снижение корковой АКТГ-сигнализации может обуславливать пониженную выработку кортизола надпочечниками и объяснить уменьшенный кортизоловый ответ на введение АКТГ; однако при наличии повышенного уровня кортизола плазмы и подавления его выведения снижение реакции на экзогенный АКТГ может быть адаптивным. При нормальной или низкой концентрации плазматического кортизола во время длительных тяжелых состояний, ослабленный ответ кортизола на АКТГ может свидетельствовать о надпочечниковой недостаточности и, возможно, нуждается в терапии.
- Для разработки методов достоверной идентификации пациентов с неадекватным ответом ГГН-оси и оптимальных методов лечения таких пациентов необходимо провести качественные доклинические и клинические исследования.