Говорят, боль - это маленькая смерть, как бы она ни была неприятна, острая боль нужна для нашей собственной безопасности. Никакой другой стимул не приобретает сразу доминирующего влияния в нервной системе, не вовлекает одномоментно столько структур в обработку информации, не мобилизует так быстро к действию - только ноцицептивный, потому что это сигнал угрозы выживанию.

С хронической болью все по-другому: либо это хроническое соматическое заболевание, где боль является одним из основных симптомов и корректировать причину трудно (сдавливание нервных окончаний опухолью или разрушение суставных поверхностей при артрите), либо дефект в самой ноцицептивной системе. То есть у боли вообще нет периферической причины или она практически неустранима, но обработка сигнала происходит по тем же принципам, что и в “экстренной ситуации” (при острой боли). В результате массивное влияние на нервную систему, которое предназначено для того, чтобы единовременно мобилизовать организм, становится постоянным, и никакой адаптивной ценности уже не имеет. Ноцицептивная система ведет себя, как мальчик, который кричал “волк”: стимул важный, но постоянное предъявление обесценивает его и искажает всю систему, которая должна на него отвечать. И основная проблема здесь не в том, что мальчика однажды съедят настоящие волки, а в том, что жители деревни, ждущие волка с дубинками наготове, не делают свою основную работу или делают ее плохо: в частности, постоянно побуждая соответствующие области мозга к аффективной реакции, хроническая боль может способствовать формированию депрессии.

При хронических болевых синдромах депрессия встречается в 30-60% случаев; в свою очередь, из всех пациентов, страдающих депрессией, хронические болевые синдромы выявляются у 50%. Связь боли с депрессией двусторонняя: если депрессивное состояние предшествует развитию хронической боли, то у пациента болевой синдром будет протекать тяжелее.

Известно несколько нейронных путей, которые участвуют в аффективном ответе на болевой стимул.

Во-первых, помимо основных восходящих ноцицептивных путей, ведущих к таламусу, существуют дополнительные, спинопарабрахиальные, которые восходят к миндалине и гипоталамусу. Чувство страха, эмоциональная память, вегетативный и моторный ответ - все эти функции, в основном относящиеся к острой боли, выполняют центральное ядро миндалины и ядра гипоталамуса, к которым болевой стимул может проводиться непосредственно. Этим же путем, как выяснилось, следуют отростки некоторых нейронов и спиноталамического пути. Особенность этих трактов в том, что они содержат особые, NS-нейроны, чувствительные только к ноцицептивным стимулам.

Во-вторых, кортико-лимбический путь: синтез данных от анализаторов всех модальностей, происходит в том числе в лимбической системе и направлен на то, чтобы выделить ключевые черты создавшейся ситуации, запомнить ее и избегать в будущем, если она неприятна. В случае с болевым ощущением импульс направляется из первичной и вторичной соматосенсорной коры (постцентральная извилина и примыкающие к ней области) к коре островка, а оттуда - также к миндалине, периренальной коре и гиппокампу. Показано также, что в зависимости от массивности болевого стимула активно реагирует передняя поясная извилина: она обеспечивает мотивированное поведение, влияя на выбор двигательной программы в префронтальных областях, и избегание боли - один из значимых мотивов целенаправленного поведения.

В процессе формирования хронического болевого синдрома происходит сенситизация ноцицептивных структур - на привычный болевой стимул они реагируют все эффективнее, закрепляется режим функционирования нейронных цепей, при котором болевое ощущение становится практически постоянным, вне зависимости от периферических причин. То же самое может происходить и в структурах, ответственных за аффективную реакцию на боль.

Мы знаем, что к депрессии могут приводить психотравмирующие факторы; но оказывается, что “душевная боль” - не просто меткое выражение, для мозга они действительно похожи с физической. Несмотря на серьезную техническую трудность таких исследований, можно с достаточной уверенностью говорить о том, что передняя поясная извилина, островок, таламус активны в психологически “болезненных” ситуациях так же, как и при восприятии физической боли. Соматическое или неврологическое заболевание, которое кажется весомой причиной для перестройки в нервной системе, и, на первый взгляд, эфемерные субъективные состояния могут вести, как оказывается, к одинаковому результату.

Другая сторона вопроса - нейроэндокринные изменения. Острая боль (благодаря проекциям на гипоталамус) влечет за собой стрессовую реакцию: активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, выделение катехоламинов и глюкокортикоидов; на мозг это также влияет: ведет к специфическому повреждению гиппокампа с атрофией дендритов CA3 пирамидальных нейронов. После восстановления гомеостаза, на что и направлен стресс, активация ГГН-оси прекращается по механизму отрицательной обратной связи. При хронической боли активация ГГН-оси сохраняется длительное время, из-за длительной стимуляции снижается чувствительность глюкокортикоидных рецепторов и разрывается отрицательная обратная связь, благодаря которой возможно было самопроизвольное возвращение ее к нормальному состоянию. При этом изменения в гиппокампе становятся более выраженными, речь идет уже об уменьшении объема коры. На те же самые изменения указывают немногочисленные, информативные при депрессии параклинические исследования: положительная дексаметазоновая проба, свидетельствующая о гиперактивации ГГН-оси, атрофические изменения гиппокампа по данным МРТ.

Одна из причин гибели нейронов гиппокампа - эксайтотоксичность, поскольку глюкокортикоиды повышают количество NMDA рецепторов в этой области. С другой стороны, именно глюкокортикоиды в норме выполняют важную функцию в условиях стресса: оказывая иммуносупрессивное действие, они предотвращают развитие нейроимунных нарушений, в частности, повреждений, вызываемых провоспалительными цитокинами, выработка которых в условиях стресса повышается (активация ГГН-оси предусматривает также выброс катехоламинов и активацию симпатической системы; концентрация катехоламинов при этом повышается и в мозге, и, действуя на α-2 адренорецепторы, они оказывают провоспалительное действие). При восстановлении гомеостаза, если речь идет об остром состоянии, глюкокортикоиды также способствуют возвращению уровня цитокинов к норме. Так как при депрессии и хронической боли уровень глюкокортикоидов остается повышенным и чувствительность к ним падает, выработку цитокинов они больше не регулируют; отмечаются стабильно высокие уровни ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6. Кроме непосредственного повреждающего действия на нейроны (например, нарушения обмена моноаминов) цитокины влияют на глию, нарушая трофику нейронов (падает, в частности, выделение BDNF), что тоже приводит к уменьшению объема коры, в том числе, в гиппокампе.

Классическая моноаминовая гипотеза депрессии говорит о нарушении обмена серотонина и норадреналина из-за дисфункции структур, их вырабатывающих: голубого пятна и ядер шва. Эти образования участвуют и в патогенезе хронической боли, поскольку относятся к антиноцицептивной системе, и на фоне практически постоянной активности ноцицептивной системы их функция будет искажаться.

При лечении хронической боли применяются те же препараты, что и при острой, но они либо малоэффективны (в случае противовоспалительных препаратов), либо труднодоступны (в случае опиоидов). Более перспективно лечение, которое учитывает патогенетические особенности хронической боли, особенно если ей сопутствует депрессия - традиционные обезболивающие препараты на нее не действуют, а зная патогенез, можно убить одним выстрелом двух зайцев.

Для подавления эффекта сенситизации, который роднит болевые синдромы с эпилепсией, используются антиконвульсанты. В лечении аффективных расстройств противоэпилептические препараты тоже эффективны (хотя это в большей степени касается биполярного расстройства), так как персистирующее патологическое возбуждение может существовать не только в ноцицептивных структурах, но и в отвечающих за аффективную регуляцию.

Антидепрессанты, мишенью которых является обмен нейромедиаторов, тоже применимы в лечении хронической боли. Это касается даже случаев, в которых коморбидная депрессия не выявлена: поскольку они нормализуют деятельность ноцицептивной системы (поднимается даже вопрос о том, стоит ли называть их антидепрессантами, поскольку это название не отражает вполне их терапевтических свойств). Также антидепрессанты (например, тианептин и флуоксетин) способны нормализовать активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

Еще один медиатор, малоизвестный, но перспективный в лечении хронической боли - агмантин, продукт декарбоксилирования аргинина. Он синтезируется нейронами и глией в ответ на стресс, действует на разные трансмембранные рецепторы: имидазолиновые, NMDA- и α-2 адренорецепторы. По всей видимости, он является антагонистом глутамата и снижает связанную с ним эксайтотоксичность, а также представляет собой эндогенный ингибитор синтеза NO. При хронических болевых синдромах повышается эффективность NO-синтазы, возможно, это связано именно с недостатком агмантина. При дополнительном приеме агмантин оказывает антинейротоксическое и антидепрессивное действие; еще он проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому на его основе будет удобно создать лекарственный препарат.
Мишенью для терапии также может послужить ФНО-α - эффективность воздействия на него показана в доклинических и клинических исследованиях. У мышей был получен положительный эффект при введении моноклональных антител к ФНО-α; исследования проводились на модели с хроническим сдавливанием нерва. На фоне применения антител повышался порог болевой чувствительности и результаты в пробе с форсированным плаванием - эффект сравнимый с действием антидепрессантов. В клинике эффективность инфликсимаба оказалась сомнительной, но об облегчении боли и улучшении аффективных симптомов сообщали пациенты, которым эпидурально вводили этанерцепт, антагонист рецепторов к ФНО-α.

Для предотвращения атрофии гиппокампа можно воздействовать на систему глутамата, предотвращая его эксайтотоксические эффекты, например, используя его антагонист кетамин, или антиконвульсант фенитоин, который блокирует NMDA рецепторы. Известно, что нейрогенез в гиппокампе стимулируют также многие антидепрессанты.
Еще одна возможность - повышение выработки BDNF, которая снижается из-за действия цитокинов на глию и при депрессии, хронических болевых синдромах и их сочетаниях. Стимулирует синтез BDNF, например, 4-метилкатехол.
Электросудорожная терапия, которая традиционно применяется при резистентной депрессии, облегчает также и состояние больных с хронической болью, особенно головной.

Особенность этой диады - хронической боли и депрессии - в том, что если основной является интенсивная боль, которую пациент мотивирован лечить, он скорее попадет к неврологу и сможет избежать развития коморбидной депрессии при своевременном и систематическом лечении боли. Но основная масса хронических болевых синдромов, хотя и существенно снижает качество жизни, не так тяжела, и терпеливые пациенты, которые долго лечились неограниченным приемом НПВС (со всеми побочными эффектами), в итоге могут оказаться на приеме уже у психиатра с депрессией, когда далеко зашедший комбинированный синдром будет уже непросто даже облегчить.

Источники

https://vk.cc/7b4FD6 Fasick V. et al. The hippocampus and TNF: Common links between chronic pain and depression //Neuroscience & Biobehavioral Reviews. – 2015. – Т. 53. – С. 139-159.
https://vk.cc/7b4Gop Goesling J., Clauw D. J., Hassett A. L. Pain and depression: an integrative review of neurobiological and psychological factors //Current psychiatry reports. – 2013. – Т. 15. – №. 12. – С. 421.
https://vk.cc/7beW7Z Price D. D. Central neural mechanisms that interrelate sensory and affective dimensions of pain //Molecular interventions. – 2002. – Т. 2. – №. 6. – С. 392.