Prof Hywel C Williams, PhDcorrespondenceemail, Robert P Dellavalle, MD, Sarah Garner, PhD

Акне - хроническое воспалительное заболевание сально-волосяной луковицы, развивающееся в результате индуцированной андрогенами повышенной выработки кожного сала, изменения кератинизации, воспаления и бактериальной колонизации Propionibacterium acnes волосяных фолликулов на лице, шее, груди и спине. Несмотря на то, что ранняя колонизация P.acnes и семейный анамнез могут играть важную роль в развитии болезни, остается неясным, что именно вызывает акне, и как воздействует лечение. Предполагалось, что в развитии акне могут играть роль и другие факторы, такие как диета, однако это предположение еще не подтверждено. У 20% подростков следствием угревой сыпи является образование рубцов на лице. Угри могут сохраняться в зрелом возрасте, оказывая отрицательное влияние на самооценку. К тому же, идеальной терапии угревой сыпи не существует, хотя для большинства пациентов может быть найден подходящий режим, обеспечивающий редуцирование повреждения. Высококачественные исследования сравнительной эффективности наиболее часто используемых местных и системных препаратов, использующихся для лечения акне, встречаются редко. Местное лечение, включающее пероксид бензоила, ретиноиды и антибиотики, при условии их комбинированного использования, обычно наилучшим образом подходит для контроля над угревой сыпью легкой и средней степени тяжести . Женщинам с акне может помочь лечение КОК. Пациенты с более тяжелой, воспалительной формой акне, с целью снижения количества резистентных к антибиотикам микрорганизмов, могут нуждаться в пероральном приеме антибиотиков в комбинации с местным применением пероксида бензоила. Пероральный прием изотретиноина - самый эффективный способ лечения, использующийся для предупреждения серьезных форм болезни, хотя его использование ограниченно тератогенностью и другими побочными эффектами. Использование фотодинамической терапии ограничивают наличие побочных эффектов и ее стоимость. Новые исследования нуждаются в сравнении терапевтической эффективности и безопасности множества доступных сегодня ЛС, а также изучении подтипов и пусковых механизмов акне для облегчения понимания его естественного течения.

Введение

Акне - это заболевание сально-волосяной единицы - расположенных в коже волосяных фолликулов, ассоциированных с сальных железами (рисунок 1). Клинические признаки акне включают: себорею (гиперсекрецию сальных желез), невоспалительные поражения (открытые и закрытые комедоны), воспалительные поражения (папулы и пустулы), а также рубцы различной степени. Наиболее частая локализация акне соответствует наивысшей плотности сально-волосяных единиц (лицо, шея, верхняя часть груди, плечи и спина). Узелки и кисты заключают в себе серьезные нодулокистозные угри. Семинар обобщает информацию в отношении клинических аспектов наиболее распространенной формы угревой сыпи (acne vulgaris, или юношеские угри). Классификация акне, рубцующаяся форма, acne rosacea (розовые угри), хлоракне, угревая сыпь, ассоциированная с синдромом поликистоза яичников, infantile acne (акне младенцев), acne inversa и лекарственно индуцированная угревая сыпь будут рассмотрены в отдельных статьях.

Распространенность и естественное течение

Угревая сыпь в той или иной степени затрагивает почти всех людей в возрасте от 15 до 17 лет, и в 15-20% случаев выраженность ее варьирует от умеренной до тяжелой. Распространенность сыпи трудно подсчитать из-за различий в оценке тяжести, а также потому, что в зависимости от эффекта, оказываемого используемой против акне терапией, возникает путаница в подсчетах. Исследования на предмет самостоятельной оценки пациентом тяжести акне доказали свою неблагонадежность. Хотя болезнь и воспринимается как подростковая, угревая сыпь часто сохраняется и в более позднем возрасте. В одном из исследований населения, в Германии, у 64% обследованных в возрасте от 20 до 29 лет и 43% от 30 до 39 лет были обнаружены очевидные проявления акне. Другое исследование более чем 2000 взрослых людей показало, что у 3% мужчин и 5% женщин в возрасте от 40 до 49 лет определяется угревая сыпь умеренной степени.

Источник: The Lancet Нормальный сальный фолликул (слева), комедон (в центре) и воспалительное поражение при акне с разрывом фолликулярной стенки и вторичным воспалением (справа). Обычно начало возникновения акне совпадает с началом полового созревания, сопровождаясь гиперсекрецией сальных желез лица и расположенными в центральной части лица комедонами с последующим воспалительным поражением. Для раннего начала угревой сыпи (в возрасте до 12 лет), как правило, больше характерно формирование комедонов, чем воспаления, возможно, потому, что продукция кожного сала у данной возрастной группы еще недостаточна для поддержания большого числа Proprionibacterium acnes. Проспективное исследование 133-х детей возрастом от 5,5 до 12 лет, наблюдаемых в среднем от 2 до 5 лет, указало на асинхронию между изначальной продукцией кожного сала и увеличением числа желез, продуцирующих его, по прошествии времени. Последующая экспансия Proprionibacterium кожной флоры (в ноздрях, а затем в коже лица) произошла раньше у детей, которые страдали акне, чем у детей того же возраста и пубертатного статуса, у которых оно не развилось. Предполагается, что отсрочка продукции кожного сала или экспансии Proprionibacterium кожной флоры до окончания пубертата может предотвратить акне или свести к минимуму тяжесть заболевания. К факторам, прогнозирующим тяжесть угревой сыпи, относятся раннее появление комедональных угрей и большое количество членов семьи, имеющих акне в анамнезе. Факторами, которые могут спровоцировать вспышку акне, являются менструальный цикл, привычка выдавливать угри, а также перенесенный эмоциональный стресс. Представления о внешних факторах, вызывающих угревую сыпь, варьируют в зависимости от этнической группы. Acne vulgaris - хроническое заболевание, которое часто длится в течение многих лет. Существует мало исследований, направленных на изучение факторов, которые могли бы предсказать, сохранится ли угревая сыпь и во взрослом возрасте. Мы не смогли найти высококачественных когортных исследований, которые бы давали общее представление о естественном течении акне. Последовательные исследования распространенности в различных группах населения демонстрируют постепенное снижение ее у пациентов после 20 лет, что слабо подкрепляет понимание нами естественного течения акне. Воспалительная угревая сыпь уменьшается или исчезает у значительной части тех, кто страдал ею в подростковом возрасте. Цитокины, индуцирующие изменения фолликулярной воронки, которые приводят к формированию комедонов, могут так же ингибировать секрецию липидов сальными железами, результатом чего является ремиссия отдельных поражений. Тем не менее, себорея сохраняется на протяжении всей взрослой жизни, в течение долгого времени после разрешения воспалительных поражений. Акне взрослых связано с циркуляцией андрогенов и имеет несколько названий, в том числе пост-подростковое или поздно начавшееся акне, и развивается чаще всего у женщин в возрасте старше 25 лет.

Причина

Факторы риска и гены, ассоциированные с прогнозированием и лечением акне, не установлены. Близнецовые исследования указали на значимость генетических факторов в случаях формирования угревой сыпи тяжелого течения с образованием рубцов. Положительный семейный анамнез удвоил риск развития значительной угревой сыпи в исследовании 1002 шестнадцатилетних пациентов из Ирана, а в обширном исследовании китайских студентов наследуемость от родственников первой степени у тех, кто страдал акне, составила 78%. Угревая сыпь раньше появляется у девочек, а у большинства мальчиков проявляется в середине подросткового возраста. При исследовании 1394 школьников из Ганы было обнаружено, что акне реже встречается в сельской местности, но причины этого неясны. Хотя в проводившихся ранее исследованиях была предложена обратная связь между курением и акне, последующее изучение показало, что у курящих тяжесть угревой сыпи, напротив, возрастает. Высокая резистентность к инсулину и повышение в сыворотке крови дегидроэпиандростерона могут объяснить корелляцию акне с синдромом поликистозных яичников. Покрытие поверхности кожи жиросодержащими веществами и косметическими продуктами (“помадное” акне), одеждой, а также потливость могут привести к ухудшению заболевания. Некоторые препараты, например, ПЭС, как правило, вызывают моноформную угревую сыпь, а угреподобная сыпь может быть связана с приемом противоопухолевых препаратов, таких, как гефитиниб. Вред от применения анаболических стероидов для увеличения мышечной массы может быть недооценен, поскольку их прием может приводить к серьезным формам акне. Тропическая угревая сыпь может возникнуть у военнослужащих, направленных в местности с жарким, влажным климатом. Воздействие диоксина также приводит порой к серьезному комедональному акне (хлоракне), но с обыкновенными угрями это никак не связано. Диета, солнечный свет и гигиена кожи - факторы, предположительно причастные к возникновению акне, однако имеется слишком мало доказательств, подтверждающих или опровергающих данные убеждения. Один регулярный обзор предположил, что молочные продукты (особенно молоко) увеличивают риск развития акне, но все включенные в него неэкспериментальные исследования имели существенные недостатки. Попытки предыдущих исследований спровоцировать угревую сыпь у молодых людей включением в их рацион большого количества шоколада были слишком незначительными и малопродолжительными, чтобы претендовать на получение какого-либо эффекта. Очевидное отсутствие акне у коренного, генетически не связанного с Западом, населения Папуа Новой Гвинеи и Парагвая привело к предположению, что высокая гликемическая нагрузка в западной диете может играть роль в возникновении акне, возможно, посредством гиперинсулинемии, приводящей к повышению уровней андрогенов, инсулинзависимого фактора роста-1 (ИФР-1) и повреждению ретиноидной связи. Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) обеспечивает предварительную поддержку этой теории, показывая, что питание с низкой гликемической нагрузкой может привести к улучшению состояния при акне. Хотя угревая сыпь может быть ассоциирована с увеличением массы тела, нет никаких доказательств того, что помещение людей на ограничивающие диеты уменьшает проявления акне.

Механизмы заболевания

Ключевую роль в формировании акне играют четыре процесса: воспалительные медиаторы, выделяемые кожей; изменение процесса кератинизации, приводящее к появлению комедонов; повышение и изменение продукции кожного сала под воздействием андрогенов (или повышение чувствительности рецепторов к андрогенам); и колонизация фолликулов Р. acnes. Остается неясной точная последовательность событий и то, как они взаимодействуют с другими факторами. Иммуноопосредованные воспалительные процессы могут вовлекать CD4+ лимфоциты и макрофаги, которые стимулируют васкуляризацию фолликула, предшествующую его гиперкератинизации. Неправильная конечная дифференцировка кератиноцитов приводит к образованию комедонов под влиянием андрогенов и качественному изменению липидов кожного сала, что ведет к повышению секреции интерлейкина-1 (ИЛ-1). Сальные железы являются частью иммунной системы, продуцируя различные антимикробные пептиды, нейропептиды и антибактериальные липиды, такие, как сапиеновая кислота. Каждая сальная железа под влиянием кортикотропного рилизинг-гормона функционирует как независимый эндокринный орган, что может обуславливать связь между стрессом и обострениями акне. Витамин D также регулирует продукцию кожного сала и ИФР-1 и может повышать продукцию кожного сала через белки-рецепторы, чувствительные к стеролу. Окисленные липиды, такие, как сквален, могут стимулировать пролиферацию кератиноцитов и другие воспалительные реакции, опосредованные провоспалительным лейкотриеном В4. Матричные металлопротеиназы кожного сала играют важную роль в воспалении, клеточной пролиферации, деградации кожного матрикса и ответной реакции на лечение. Сальные фолликулы, содержащие в себе микрокомедоны, обеспечивают создание анаэробной богатой липидами среды, в которой процветают P.acnes. Липогенез вскоре усиливается из-за присутствия P.acnes. Колонизация фолликулов вызывает асинхронизм инициации продукции кожного сала, что объясняет, почему при слишком раннем лечении изотретиноином может понадобиться выполнение последующих курсов, так как новые, ранее незрелые фолликулы, содержащие P.acnes, колонизируются и воспаляются. Уникальные штаммы P.acnes с различными разновидностями бактериальной резистентности колонизируют различные сально-волосяные единицы и вызывают воспаление путем активации Toll-подобных рецепторов в кератиноцитах и макрофагах. Выводы экспериментов in-vitro предполагают, что P.acnes могут вести себя в фолликулах как биопленки, приводя к снижению реакции на антимикробные агенты. Резистентность P.acnes к обычно используемым орально антибиотикам влияет на ответ на лечение, наводя на мысль что прямые антимикробные эффекты антибиотиков могут быть важны лишь как дополнение к их противовоспалительному действию.

Как акне влияет на людей?

Акне вызывает физические симптомы, такие, как раздражительность, зуд и боли, но основное влияние оказывает на качество жизни. Психологическое травмирование не является тривиальной проблемой и складывается из нескольких факторов: акне чаще всего поражает видимые участки кожи, органа, значимого для социальной адаптации индивида; популярная культура и социальное давление диктуют культ безупречной кожи; доктора могут отнестись к угревой сыпи без должного внимания, сочтя ее проблемой, надуманной самим пациентом; ко всему прочему, акне возникает на пике подросткового возраста – времени, играющем решающее значение для укрепления доверия и самоуважения. РКИ и перекрестные исследования, оценивающие влияние акне на психологическое здоровье, нашли ряд патологий, включающих депрессию, суицидальные мысли, тревогу, психосоматические симптомы и ограничения в поведении, обусловленные социальными факторами, которые регрессируют при эффективном лечении. Гнев имеет обратную корреляцию с качеством жизни при угревой сыпи и удовлетворенностью терапией акне. У пациентов может наблюдаться самопроизвольно растущая депрессивная симптоматика, а значит, им может понадобиться своевременная консультация. В Великобритании подростки, страдающие угревой сыпью, при заполнении валидированного опросника эмоционального благополучия в два раза чаще демонстрируют значения пограничные или в диапазоне аномальных в соответствии с возрастом, чем те, у кого нет акне, но наблюдается высокий уровень поведенческих трудностей. Наличие угрей было ассоциировано с безработицей в РКИ у молодых мужчин и женщин. Социологическое исследование среди австралийских школьников возрастом от 14 до 17 лет не обнаружило никакой связи между акне и последующей психологической или психиатрической заболеваемостью, возможно, неожиданность данного наблюдения объясняется эффективностью методов лечения или личностными чертами испытуемых. Тяжесть акне и степень психологических нарушений не обязательно коррелируют – мягко протекающее заболевание у одного человека может привести к серьезной психологической травматизации, в то время как другой, с более тяжелым течением, может выглядеть менее обеспокоенным угревой сыпью. В большинстве исследований, оценивавших психологическую заболеваемость у лиц, имеющих акне, выводы разнились и, следовательно, установить причинно-следственную связь не представляется возможным. Некоторые исследования сообщают как о прямом, так и косвенном влияниях акне.

Как можно контролировать акне?

Гигиена кожи

Нет серьезных доказательств тому, что акне вызывается или, напротив, излечивается умыванием. Антибактериальные средства, очищающие кожу, могут принести пользу при легкой форме акне, а кислотные очищающие бальзамы, вероятно, воздействуют лучше, чем стандартные щелочные мыла. Однако, чрезмерное мытье и очищение удаляют с поверхности кожи липидный слой, чем сушат ее и стимулируют увеличение продукции себума. Антибактериальные средства, очищающие кожу, не обеспечивают никакого дополнительного преимущества пациентам, которые уже используют другие, потенциально вызывающее раздражение, местные препараты.

Консультации и поддержка

Трата времени на объяснения того, что большинство методов лечения не приведут к исцелению - занятие продуктивное, а также способное повысить комплаентность. Из-за того, что средства, применяемые для лечения угревой сыпи, работают главным образом на предотвращение новых поражений, а не лечение существующих, ответ на терапию может не появляться в течении нескольких недель. Большинство эффективных методов лечения могут потребовать месяцев работы. Врач должен также учитывать ущерб, наносимый самооценке, недостаток уверенности и симптомы депрессии, включающие суицидальные мысли. Эмоциональное воздействие угревой сыпи может не сразу бросаться в глаза или признаваться самим пациентом, но даже при легком течении угревая сыпь способна привести к значительным страданиям. Пациентам так же важно сообщить, что информация об акне, получаемая в интернете, включая таковую из некоторых групп поддержки, может различаться по качеству и оказываемому спонсором сайта влиянию; и в выборе надежного ресурса стоит полагаться на мнение лечащего врача.

Рекомендации по лечению

	Экскреция сала	Кератинизация	Фоликулярные акне, вызванные Proprionibacterium	Воспаление
Бензоила пероксид	-	(+)	+++	(+)
Ретиноиды	-	++	(+)	+
Клиндамицин	-	(+)	++	-
Антиандрогены	++	+	-	-
Азелаиновая кислота	-	++	++	+
Тетрациклины	-	-	++	+
Эритромицин	-	-	++	-
Изотретиноин	+++	++	(++)	++

+++ = очень высокая эффективность, ++ = высокая эффективность,+ = умеренный эффект, (+) непрямой/слабый эффект, - = отсутствие эффекта. Обилие безрецептурных и рецептурных средств для лечения угревой сыпи формирует большое число потенциальных комбинаций препаратов. В 1999 комплексным систематическим обзором было идентифицировано 274 испытания 140 препаратов в 250 комбинациях. Большинство из них были плацебо-контролируемыми исследованиями препаратов-дженериков, и авторы не нашли в РКИ никаких оснований, чтобы судить об эффективности какого-либо препарата по отношению к другому, а также последовательности их использования в терапии. Таблица показывает, как различается терапия препаратами, направленными на различные аспекты патогенеза угревой сыпи. Большое количество препаратов и их комбинаций с одной стороны и дефицит сравнительных исследований с другой привели к несопоставимости гайдлайнов с немногочисленными рекомендациями, основанными на доказательной базе. Последние рекомендации по угревой сыпи включают в себя рекомендации Глобального Альянса по улучшению исхода акне (Global Alliance to Improve Outcomes in Acne), Американской академии дерматологов/Американской академии ассоциации дерматологов (American Academy of Dermatology/American Academy of Dermatology Association) и Европейской экспертной группы по антибиотикам, применяемым орально при угревой сыпи. Из-за скудности данных, эти гайдлайны опираются на мнения экспертов, многие из которых могутзначительно противоречить друг другу. Практические советы о том, как справиться с акне, основанные на систематическом поиске доказательств независимых исследовательских групп, доступны онлайн в UK Clinical Knowledge Summary. Все эти принципы иллюстрируют аналогичные подходы, на которых должны основываться стартовая терапия, к ним относят оценку степени тяжести акне и воспалительный или невоспалительный его характер. На рисунке 2, на основании нашей интерпретации клинических данных, мы предлагаем алгоритм лечения угревой сыпи. Эта интерпретация незначительно отличается от рекомендаций Глобального Альянса, предлагая несколько более интенсивное первоначальное местное применение пероксида бензоила, чем местных ретиноидов на основании стоимости этих лекарств и, в конечном результате, их эффективности и безопасности. Оценка ответа на лечение в таких изменчивых условиях может быть затруднена и должна включать в себя оценку снижения воспалительных и невоспалительных поражений по отношению к исходному состоянию (на фото), а также оценку психического благополучия.

Местное лечение

Местные средства при использовании самостоятельно либо в комбинации эффективно излечивают среднетяжелую угревую сыпь, состоящую из открытых и закрытых комедонов с незначительными воспалительными поражениями. Многочисленные варианты лечения предлагают различные способы действия. Несмотря на то, что все они более эффективны, нежели плацебо, создание наиболее подходящей стратегии начальной и поддерживающей терапии требует дальнейших исследований. Местное лечение действует локально, там же, где и применяется. Поскольку оно уменьшает развитие новых очагов, то требует применения для всех пораженных участков, а не отдельных прыщей. Большинство ЛС местного действия вызывают первоначальное раздражение кожи, и некоторые люди прекращают использовать их вследствие этого. Раздражение может быть сведено к минимуму, если начинать лечение с препаратов, оказывающих слабое воздействие, постепенно увеличивая частоту или дозу их применения. Если раздражение не проходит, может помочь смена средств для умывания или гелей на спиртовой основе на увлажняющие кремы или лосьоны.

Бензоила пероксид

Бензоила пероксид является безопасным и эффективным отпускаемым без рецепта препаратом, который имеет несколько механизмов действия и может применяться ко всем пораженным участкам. Монотерапия бензоила пероксидом действует так же, как и применение оральных антибиотиков или же его комбинация с антибиотиками местного действия, у людей с легкой и умеренной степенью угревой сыпи лица. Он имеет большую активность, чем (изо)третиноин, применяемый местно против воспалительных поражений; результаты еще двух испытаний были недостаточно достоверными. Необходимы дальнейшие исследования, особенно для комбинированной терапии, которая может дать еще лучший результат. Бензоила пероксид первоначально провоцирует местное воспаление. Пациенты должны быть предупреждены, что следует ожидать побочной реакции в виде раздражения, но если она становится серьезнее, лечение должно прекратиться. Раздражение в большинстве случаев будет снижаться, особенно если пациенты начинают применять пероксид каждый день, а затем увеличивают частоту. Рекомендуется применять низкоконцентрированный (2.5% или 5%) растворибензоила пероксида, так как он оказывает меньшее раздражающее действие, а четких доказательств, что более концентрированные препараты работают эффективней, нет.

Местные ретиноиды

Лечение третиноином, адапалеомом и изотретиноином требует медицинского назначения. Тазоротен не лицензирован в Великобритании как средство от акне. Все ретиноиды противопоказаны во время беременности, а женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции. Местные ретиноиды нормализуют аномальную кератинизацию и также действуют противовоспалительно, так что работают как при наличии комедонов, так и при воспалительных акне. Существует много плацебо-контролируемых или не менее авторитетных исследований, сообщающих о неплохой переносимости, но лишь несколько из них основаны на практических экспериментах. Требуется больше исследований, сравнивающих ретиноиды друг с другом, а также с другими методами лечения. РКИ показали, что препараты более высокой концентрации могут иметь большую активность, чем меньшей концентрации, однако и провоцируют большее раздражение. Все топические ретиноиды индуцируют местные побочные явления, и их приём должен быть прекращен, если реакции серьезны. Они, скорее всего, не вызывают временное ухудшение угревой сыпи, но могут повысить чувствительность кожи к ультрафиолетовому свету.

Местные антибиотики

Как именно местные антибиотики улучшают состояние, четко определено не было, но они, кажется, действуют непосредственно на P. acnes и уменьшают воспаление. Местные антибиотики имеют меньшую активность, чем другие средства против невоспалительных поражений. Для более тяжелых форм угревой сыпи, местные антибиотики, как правило, применяют в сочетании с другими препаратами, такими, как топические ретиноиды или бензоила пероксид. Пациенты с повторным возникновением акне, возможно, лучше реагируют на пероральную терапию антибиотиками из-за трудностей применения ЛС на большие площади, которые трудно охватить. Топические антибиотики - это преимущественно клиндамицин, эритромицин, тетрациклин. Местные антибиотики также доступны в сочетании с бензоила пероксидом и цинка ацетатом. Препараты на основе спирта подсушивают сильнее, и, следовательно, больше подходят для жирной кожи. Эффективность эритромицина может быть понижена вследствие резистентности к нему бактерий.

Другие актуальные методы лечения

Салициловая кислота является отшелушивающим средством и компонентом многих отпускаемых без рецепта препаратов. Исследования не поддерживают предпочтения салициловой кислоты для каждодневного использования по сравнению с другими актуальными методами лечения. Национальное Американское Руководство утверждает, что данные рецензируемой литературы относительно эффективности серы, резорцина, сульфацетамида натрия, хлорида алюминия и цинка недостоверны. Точно так же нет никаких достоверных доказательств в поддержку использования никотинамида или комбинации триэтилцитрата и этиллинолеата. Не смотря на недавний интерес к местному использованию дапсонома и таурина бромамина, они не лицензированы в Великобритании, и текущая сравнительная доказательная база демонстрирует, что не стоит поддерживать такие изменения на практике. Новое средство - смягчающая пена, содержащая сульфациламид (10%) и серу (5%), в настоящее время доступно для лечения акне в США. Азелаиновая кислота обладает как антимикробными, так и антикомедональными свойствами, но может привести к гипопигментации, и, следовательно, пациенты с более темной кожей должны контролироваться на наличие подобных признаков. Имелись отдельные сообщения, предполагающие, что азелаиновая кислота может уменьшить поствоспалительную гиперпигментацию, которая, возможно, связана с результатом её действия на аномальные меланоциты. Американские Руководство отмечает, что её клиническое применение по сравнению с другими средствами, по мнению экспертов, имеет ограниченную эффективность.

Комбинированные препараты местного действия

Существует информация, что комбинации ЛС местного действия с различными механизмами работают лучше, чем те же препараты отдельно. Несколько комбинаций были надлежащим образом протестированы по сравнению с аналогичной монотерапией. Испытания имеют тенденцию обнаруживать методологические недостатки относительно таких факторов, как субоптимальная доза или частота монотерапии. Комплайенс может быть увеличен приёмом комбинированных продуктов раз в сутки из-за удобства их применения и более высокой скорости начала действия, хотя раздельное применение дженериков может оказаться более экономически эффективным. Бензоила пероксид инактивирует третиноин, и, следовательно, оба агента не должны применяться одновременно; при использовании в комбинации следует применять один из них утром и один вечером.

Источник: The Lancet Предлагаемый алгоритм лечения легкой, средней и тяжелой форм акне на основе нашей оценки текущих клинических данных и их вариабельности Цифры воспроизводятся с разрешения Dermnet NZ. БП = бензоила пероксид. АБ = антибиотики * Местное комбинированное лечение может включать бензоила пероксид плюс местный антибиотик или же бензоила пероксид местно плюс топические ретиноиды.

Препараты для перорального лечения

Антибиотики, как правило, используются при тяжелом течении акне, при его преимущественном расположении на поверхности туловища, отсутствии реакции на местное лечение, а также у пациентов с высоким риском образования фиброзных рубцов. Несмотря на то, что антибиотики эффективны в плане уменьшения числа воспалительных поражений, ни один из них не способен вылечить акне окончательно. При этом большинство пациентов хотят полного излечения акне, а не уменьшения количества воспалительных элементов. Нет убедительных доказательств того, что некоторые группы антибиотиков действуют эффективнее, чем другие (включая первое и второе поколение тетрациклинов), или что антибиотики более эффективны, чем местное лечение при легкой или средней степенях тяжести акне, расположенного на лице. Также нет доказательств того, что большие дозы антибиотиков эффективнее меньших, или что необходимо применять препараты с пролонгированным действием. Тем не менее, выбор антибиотика должен базироваться на предпочтениях пациента, наличии побочных эффектов и цене. Тетрациклины (тетрациклин, окситетрациклин, доксициклин или лимециклин) являются наиболее предпочтительным вариантом. Миноциклин имеет сильные побочные эффекты. Использования Ко-Тримоксазола следует избегать, поскольку его сульфаметоксазоловый компонент дает значительные побочные эффекты. Хинолоны не рекомендуются для применения у подростков в связи с риском развития артропатий, а также потому, что при пероральном применении ципрофлоксацина наблюдается резкая избирательность, что провоцирует образование устойчивости. Аминогликозиды и хлорамфеникол действуют очень ограниченно. Клиндамицин при пероральном введении хоть и эффективен, но потенциально имеет серьезные побочные эффекты, такие, как псевдомембранозный коллит. Наблюдается увеличение резистентности к макролидам (эритромицин и азитромицин) и триметоприму, что вызывает беспокойство мирового сообщества. Использование антибиотиков при лечении акне ставится под сомнение в связи с обеспокоенностью ростом резистентности к ним, особенно с тех пор, как их используют в течении длительных периодов при низких дозировках. Одновременный прием бензоилпероксида может уменьшить проблемы с бактериальной резистентностью, в то время как сопутствующей терапии с различными пероральными и топическими антибиотиками следует избегать. Данные, полученные при РКИ, показали, что 6-8 недель применения ЛС - достаточное время для оценки результата. Отсутствие реакции пациента на антибиотики или прекращение такой реакции не свидетельствуют о том, что увеличение дозы будет эффективно. Такая стратегия увеличивает избирательное воздействие, не увеличивая эффективность. Назначение антибиотиков следует прекратить, если нет дальнейшего видимого улучшения. Антибиотики не следует использовать на постоянной основе, потому что им существуют альтернативы с похожей эффективностью и профилактическим действием. Бензоилпероксид снижает устойчивость акне путем уничтожения резистентных к антибиотикам бактерий; Глобальный альянс по улучшению исходов акне (the Global Alliance to Improve Outcomes in acne, 2003) рекомендует при использовании антибиотиков сроком больше 2 месяцев назначение бензоилпероксида минимальным курсом 5-7 дней между курсами антибиотиков, чтобы снизить количество устойчивых бактерии на коже.

Оральные контрацептивы

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) содержат синтетический эстроген (этинилэстрадиол) и прогестерон. КОК часто назначаются женщинам с акне, потому что эстроген подавляет активность сальных желез и снижает выработку мужских половых гормонов. Прогестиновые контрацептивы часто ухудшают течение акне, и их назначения следует избегать у женщин, которые не имеют противопоказаний к приему эстрогенсодержащих препаратов. Прогестины связываются и с прогестероновыми, и с андрогенными рецепторами, а значит, их андрогенные эффекты зависят от типа и дозы прогестина. Прогестины третьего поколения, такие, как дезогестрел, норгестимат и гестоден, связываются с прогестероновыми рецепторами более избирательно, чем препараты второго поколения (левоноргестрел и норэтистерон), но при их использовании увеличивается риск возникновения тромбоэмболии. Global Alliance Guidelines постановили, что гормональная терапия является отличным выбором для женщин, нуждающихся в оральной контрацепции и должна быть использована как часть комбинированной терапии у женщин с гормональными нарушениями или без таковых. Гормональная терапия должна быть использована у женщин с легкой и средней степенью акне, а также у страдающих себореей, акне, гирсутизмом и имеющих симптомы алопеции. Кокрановский обзор нашел несколько важных различий в эффективности лечения акне среди комбинаций различных типов оральных контрацептивов, а то, как они сопоставимы с альтернативными видами лечения акне, пока что до конца не изучено. Хотя препараты, содержащие ацетат ципротерона, традиционно используются для лечения акне, нет никаких доказательств их эффективности по сравнению с другими прогестинами. Это же относится к антиандрогенному действию спиронолактона.

Пероральный прием изотретиноина

При курсе в 20 недель изотретиноин является наиболее эффективным средством, обеспечивая результат в приблизительно 85% клинических случаев. Частота рецидивов при его приеме составляет около 21% и зависит от дозы. Наиболее эффективны дозы в 1 мг/кг в день, при суммарной 150 мг/кг за весь период лечения. Изотретиноин обычно применяется только в тяжелых случаях течения акне или при неэффективности других средств (рисунок 3). Существует необходимость исследования того, имеет ли смысл ранний прием изотретиноина при акне средней степени тяжести. Изотретиноин может вызывать хейлит, сухость кожи, носовые кровотечения, вторичные инфекции, временное усиление поражений, фоточувствительность и повышение уровня сывороточных липидов, но эти эффекты редко становятся настолько серьезными, чтобы начинать их лечить. Остальные, менее распространенные, побочные эффекты могут включать повышенный риск возникновения язвенного колита. Женщинам детородного возраста следует назначать изотретиноин крайне осторожно из-за его тератогенности. Строгий контроль за оборотом изотретиноина на территории США привел к снижению легального выписывания препарата и к увеличению его нелегальных продаж в интернете. Возможную связь между изотретиноином и возникновением депрессии мы обсудим позже.

Источник: The Lancet фотографии женщины с тяжелой степенью акне до (слева) и после (справа) курса лечения изотретиноином. Демонстрируется с разрешения Эми Дерик при согласии пациентки.

Дополнительные и альтернативные лекарства (ДАЛ)

При лечении акне широко распространено использование ДАЛ. Системный обзор, проведенный в 2006 году, включил в себя 15 РКИ, изучивших различные средства, такие, как алоэ вера, пиридоксин, кислоты, содержащиеся во фруктах, кампо (японское целебное растение) и аюрведические травяные средства. Хотя механизмы действия некоторых ДАЛов были правдоподобны с биологической точки зрения, включенные в обзор исследования оказались неубедительными и низкокачественными. Другой обзор обнаружил полезный эффект от акупунктуры с прижиганием, однако качество использованных исследований также было крайне сомнительным. Обзор четырёх РКИ, изучавших эффект масла чайного дерева, в 2000 году не обнаружил убедительных доказательств пользы этого вещества. При этом в недавнее исследование в Иране с выборкой из 60 человек, имеющих акне легкой и средней степени, показали умеренное снижение количества поражений и местных побочных эффектов по сравнению с применением плацебо, предположив, что имеется необходимость в проведении более широкомасштабного исследования. Нельзя рекомендовать ДАЛ, так как нет хороших доказательств их эффективности – вероятность того, что ДАЛ оказывает положительный эффект, не исключается, но ключевые исследования проведены не были, а уже проведенные оказались неубедительными и сообщалось о них мало. Исследование альтернативной терапии акне является белым пятном, в нем следует разобраться, учитывая высокую степень общественного интереса и количество средств, тратящихся на ДАЛ.

Особые клинические проблемы

Глубина и степень рубцов варьируется и может быть изменена различными процедурами, включая субцизию, перфорационное удаление по типу компостера, лазерную шлифовку, дермабразию и химический пилинг. Все чаще рубцы от акне лечат, используя фракционированный лазерный метод, при котором создаются тысячи участков низкой температуры, в которых происходит удаление кожи, при этом они разделены участками кожи, не подвергающимися воздействию. У такого метода наблюдается меньше побочных эффектов и более быстрое заживление, чем у ближайших аналогов. В то время как открытые комедоны часто могут быть извлечены с минимальными повреждениями для кожи, кистообразные и закрытые комедоны представляют гораздо более тяжелую задачу для хирургического лечения. Закрытые комедоны могут быть проколоты скошенной иглой перед экстракцией, а если они большого размера - возможно лечение с помощью электрокоагуляции или лазерной хирургии. Иньекции топических кортикостероидов (0.1 мл триамцинолона ацитонида в концентрации 5мг/мл) в кисту часто вызывают быстрое улучшение состояния даже без ее извлечения. Дисморфофобия (телесное дисморфическое расстройство) определяется как серьезное психосоматическое расстройство, вызванное чрезмерной обеспокоенностью воображаемыми или незначительными дефектами своей внешности. Около 14% пациентов с акне значительно обеспокоены собственной внешностью, что может быть расценено как дисморфофобия. Она тяжело поддается лечению, но активная пост-акне терапия и психологическая помощь могут улучшить состояние. Крайне важным является распознавание и лечение тяжелой степени акне с проявлениями лихорадки на ранней стадии, чтобы предотвратить значительное образование рубцов и последующие проблемы пациента. Лечение препубертатного акне не отличается от лечения акне у взрослых, кроме максимально возможного отказа от тетрациклинов, изотретионина и гормональных препаратов. Крайне тяжело убедить подростков продолжать местное лечение, потенциально раздражающее кожу и лишь предотвращающее образование новых поражений, в течении многих месяцев и лет. Многие из них озабочены избавлением от единичных больших высыпаний с помощью способов и средств домашнего обихода (таких, как зубная паста), обсуждаемых в социальных сетях, например, на YouTube. Использование социальных сетей для продвижения лекарств от акне является перспективным. Вполне возможно, что цифровые фотографии вскоре будут использоваться врачами для дистанционного контроля проведенного лечения.

Малоисследованные и противоречивые аспекты

Безопасность применения ретиноидов

Топические ретиноиды - препараты первой линии терапии акне в США. РКИ, изучавшее ороговевающий кератоз, нашло связь между использованием топических ретиноидов и возросшим уровнем смертности среди пожилых мужчин. Есть предположение, что данная связь случайна, однако это не избавляет от необходимости информирования пациентов, использующих ретиноиды, до получения более достоверных данных. В 1982 в США была представлена брендированная форма изотретиноина (Accutane) для перорального приема, которая впоследствии была использована более 13 миллионами пациентов, однако сейчас она потеряла более 95% рынка, и в настоящее время производитель Roche Pharmaceuticals прекратил выпуск. Это решение было принято в связи с чрезмерными затратами на судебные разбирательства, вызванные предположительной связью между препаратом и появлением у пациентов депрессии и склонности к суициду. По крайней мере 500 исков было подано в связи с тем, что Accutane предположительно вызывает воспалительные изменения в кишечнике. Эти предположения открывают возможности для дальнейших исследований. Системный обзор, изучавший связь между использованием изотретиноина и депрессивно-суицидальным поведением, опубликованный в 2005 году, не обнаружил доказательств того, что прием препарата усиливает течение депрессии, а некоторые исследования показали, что во время курса препарата ее проявления уменьшаются. При этом все 9 исследовании имели свои издержки. Однако, не исключено, что идиосинкразическая психологическая реакция на препарат может иногда иметь место, особенно после обнаружения правдоподобных биологических механизмов действия, с помощью которых ретиноиды могут индуцировать психопатологии. Сложно судить о связи изотретиноина и депрессии в свете того, что она чаще всего возникает у людей с тяжелой степенью акне при отсутствии лечения изотретиноином. Ретроспективное исследование, проведенное в Швеции, обнаружило увеличение риска суицидальных попыток как во время курса изотретиноина, так и до него. Повышенный риск соверешения самоубийства сохранялся на протяжении полугода после приема изотретиноина, что указывает на необходимость наблюдения за пациентами после окончания лечения, дабы выявить развитие суицидального поведения. Дженерики изотретиноина, тем временем, по-прежнему доступны.

Лазерная, световая и фотодинамическая терапия

Два системных обзора на основе 16 и 25 испытаний соответственно оценивали различные формы светового излучения, включая: фотодинамичесую терапию, инфракрасные лазеры, источники широкого светового спектра, лазеры на красителях, интенсивный импульсный свет и калий-титан-фосфатный лазер. Оба обзора пришли к выводу, что оптические методы лечения способны улучшить состояние больных акне с признаками воспаления в краткосрочной перспективе, с наилучшими результатами у фотодинамической терапии. При этом общими побочными эффектами у всех были боль, отек, покраснение и усиление пигментации. Несмотря на то, что некоторые формы светового лечения могут ослабить проявления акне до первоначального состояния, имеется необходимость в исследовании долгосрочных результатов и сравнении с обычными методами лечения.

Устойчивость к антибиотикам и экспериментальная терапия

Опасения, вызванные повышением устойчивости к антибиотикам, увеличили необходимость в создании эффективных методов лечения, в которых они не используются. Хотя два испытания, изучавших применение антибиотиков в бактериостатических дозировках, показали большую их эффективность, эти исследования были слишком малы, чтобы основывать на них какие-либо утверждения. Разработаны относительно недорогие ручные домашние лазеры и устройства для прогревания. Имеется необходимость в проведении РКИ этих приборов с непосредственным вовлечением в них пациентов. Есть надежда, что в отдаленном будущем могут применяться вакцины, содержащие убитую Propionibacterium acnes, и вакцины на основе сиалидазы.

Естественное течение

Имеется необходимость в исследовании естественного течения акне, особенно с целью выявления факторов риска его возникновения. Неизвестно, может ли раннее лечение (например, в препубертатном возрасте) изменить естественный ход колонизации P. acnes и последующего появления воспалительного акне.

Обилие ЛС с недоказанной сравнительной эффективностью

Выбор тактики лечения пациентов акне крайне тяжел в связи с обилием возможных вариантов, большинство из которых прошли плацебо-контролируемые исследования. Несмотря на отдельные исключения, отсутствие сравнительных испытаний является значительным препятствием для принятия решения. Имеется необходимость в клиническом изучении экономически выгодных стратегий стартовой и поддерживающей терапии. Почти половина недавно опубликованных исследований акне содержит серьезные недостатки, которые могли бы быть преодолены более тщательным исследованием. Отсутствие соглашения в отношении итоговых приемлемых мероприятий также препятствует вторичным исследованиям. Неразрешенные вопросы в сфере лечения акне собраны в UK Database of Uncertainties about the Effects of Treatments. Изучение сравнительной эффективности методов терапии акне находится в списке 100 приоритетных исследований Института медицины США. В сноске подытожены основные моменты для понимания проблем заболевания акне и его лечения.

Сноска: основные моменты для понимания акне и его лечения.

Акне - хроническое заболевание, которое может сохраняться и в зрелом возрасте
Акне может вызывать значительные психологические проблемы
Фолликулярной гиперкератинизации и колонизации P. acnes предшествуют иммуно-воспалительные изменения
Связь между акне и питанием остается неопределенной
Сравнительные исследования эффективности помогут в снижении количества возможных вариантов лечения
Длительное использование антибиотиков может привести к увеличению резистентности бактерий
Пероральный прием изотретиноина крайне эффективен при акне, но ограничен тератогенными и другими побочными эффектами

Оригинал статьи

Перевод: Даня Ряскина, Елена Лисицына