Первичная цилиарная дискинезия (Primary ciliary dyskinesia, PCD) представляет собой генетически гетерогенное, обычно аутосомно-рецессивное расстройство, характеризующееся цилиарной дисфункцией и нарушенным мукоцилиарным клиренсом, что приводит к множеству клинических нарушений, включая хронический бронхит, ведущий к бронхоэктазам, хронический риносинусит, хронический средний отит, транслокацию внутренних органов (примерно в 50 % случаев) и мужское бесплодие. Частота PCD оценивается в 1:16000 новорожденных на основе распространенности зеркального расположения внутренних органов и образования бронхоэктазов. Однако у немногих пациентов с PCD диагноз подтвержден, так как данное заболевание трудно диагностируется. Первый случай этой патологии, о котором сообщалось в начале 1900-х годов, характеризовался триадой симптомов: хронический синусит, бронхоэктазы и неправильное расположение внутренних органов. Впоследствии она стала известна как синдром Картагенера. Некоторое время спустя у пациентов с синдромом Картагенера, а также у пациентов с хроническим синуситом и бронхоэктазами, отмечалось наличие «неподвижных» ресничек и дефектов в их организации. Первоначально для описания этого расстройства использовался термин «синдром неподвижной реснички»; однако более поздние исследования показали, что большинство ресничек сохраняли активность, но демонстрировали жесткий, нескоординированный и/или неэффективный ритм. Название было изменено на «первичную цилиарную дискинезию», чтобы более адекватно описать ее генетическую природу и цилиарную дисфункцию и отличить ее от вторичных цилиарных дисфункций, обусловленных повреждением мерцательного эпителия разного генеза. «Золотым стандартом» диагностических тестов для PCD был электронный микроскопический ультраструктурный анализ респираторных ресничек, полученных путем биопсии бронха. Недавние исследования выявили мутации в нескольких генах, кодирующих структурные и/или функциональные белки в ресничках. Измерение назальной концентрации оксида азота (NO) использовалось в качестве скринингового теста на PCD, поскольку назальный NO чрезвычайно низкий (10-20 % от нормы) у пациентов с PCD.

Нормальная структура подвижных ресничек

Ресничка и жгутик являются эволюционно древними органеллами, чьи структура и функция были неизменны в течении их филогенеза. Исторически признана их роль в подвижности клеток и переносе жидкостей через поверхности слизистой оболочки, также у ресничек недавна была обнаружена сенсорная функция. И подвижные, и сенсорные реснички состоят из высокоорганизованных структур микротрубочек и вспомогательных элементов. Микротрубочки, образованные из α- и β-мономеров тубулина, сконфигурированы в спиральные конфигурации протофиламентов. Периферические микротрубочки в типичной структуре (9+2 подвижных ресничек), усеянные динеиновыми ручками, которые содержат аденозинтрифосфатазы, действуют как молекулярные двигатели для осуществления скольжения периферических дуплетов микротрубочек относительно друг друга. Внешние динеиновые ручки (ODA) расположены ближе к мерцательной мембране, внутренние динеиновые ручки (IDA) расположены проксимально относительно центрального аппарата α-микротрубочек. Динеиновые ручки — это большие белковые комплексы, включающие несколько тяжелых, легких, и промежуточных цепей. Исследования изолированных аксонем, избавленных от вспомогательных структур, показали, что в присутствии аденозинтрифосфата пары микротрубочек скользят относительно друг друга до исчезновения видимого света. Считается, что некоторые вспомогательные структуры, в том числе звенья нексина, радиальные спицы и мерцательная мембрана обеспечивают силы сдвига, которые переводят скользящее действие в упругую характеристику мерцательной волны.

Рис. 1

Разнообразие аксонем различных ресничек. Локализация подвижных ресничек (9+2) — мозг (клетки нейроглии), воздухоносные пути, репродуктивный тракт (фаллопиевы трубы, жгутик сперматозоида); подвижных ресничек (9+0) — эмбрион. Локализация неподвижных ресничек (9+0) — почечные канальца, желчный проток, вирсунгов проток, глаз, ухо (киноцилии), фибробласты.

Генетика

Дисфункция структуры аксонемы связана с классом расстройств, коллективно известных как «цилиопатии», который включает в себя: PCD / синдром Картагенера, синдром Барде — Бидля, гидроцефалия, поликистозное заболевание почек, поликистозное заболевание печени, нефронофтиз, синдром Меккеля — Грубера, синдром Жубера, синдром Альстрома, синдром Джеуна. PCD была первым человеческим расстройством, связанным с дисфункцией подвижных ресничек. До сих пор были идентифицированы мутации в девяти генах, являющихся причиной PCD (DNAI1, DNAH5, ДНКH11, ДНКI2, KTU, RSPH9, RSPH4A и TXNDC3, PIH1D3), но не были определены ассоциации генотипа/фенотипа.

Рис. 2

ODA — внешние динеиновые ручки, IDA — внутренние динеиновые ручки, HC — тяжелая цепь, LC — легкая цепь, IC — средняя цепь, CA — центральный аппарат.

Роль эпителиальных клеток воздухоносных путей у пациентов с PCD и CF (кистозный фиброз)

Эпителиальные клетки дыхательных путей создают несколько препятствий в защите против возбудителей. Секреция клеточных муцинов образует жидкий барьер; слизь необходима для захвата вредных патогенов и частиц. Кроме того, эпителиальные клетки дыхательных путей высвобождают антимикробные продукты и несколько провоспалительных хемокинов, таких как CXCL5/ENA-78, CXCL8/IL-8, монокристалл C-C лиганд 2 / моноцит-хемоаттрактант-белок-1 (CCL2/MCP-1) и CCL5/RANTES, для привлечения иммунных клеток. Несколько исследований показали, что P. aeruginosa стимулирует транскрипцию и чрезмерное производство нескольких цитокинов в эпителиальных клетках дыхательных путей. In vitro было установлено, что эпителиальные клетки дыхательных путей, несущие мутантный CFTR, продуцируют больше CXCL8/IL-8, IL-6 и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF) по сравнению с нормальным эпителием. Как упоминалось выше, CXCL8/IL-8 регулирует хемотаксическую миграцию нейтрофилов в место локализации инфекции, тогда как GM-CSF задерживает апоптоз нейтрофилов. Известно, что отсутствие или недостаток CFTR в эпителиальных клетках связаны с сокращением производства противовоспалительного медиатора IL-10 и оксида азота (NO). IL-10 и NO ингибируют ядерный фактор-κB (NF-κB), ядерный фактор транскрипции, который активирует экспрессию гена синтез провоспалительных цитокинов эпителиальными клетками дыхательных путей и макрофагами. Поэтому даже без экзогенной стимуляции эпителиальные клетки производят высокие уровни CXCL8/IL-8 и других провоспалительных цитокинов у пациентов с МВ. Индуцируемая NO-синтаза (NOS2) конститутивно экспрессируется эпителиальными клетками дыхательных путей. NO играет роль в защите организма, регулировании производства цитокинов и подвижности ресничек в респираторной системе. У пациентов с PCD и CF обнаружен более низкий уровень NO в конденсате выдыхаемого воздуха (EBC).

Рис. 3

Цитокины и хемоаттрактанты, способствующие воспалению нейтрофильных дыхательных путей при CF и PCD. На рисунке показана связь между воспалительными медиаторами и (иммунными) клетками в дыхательных путях и кровообращением пациентов с CF и PCD. Сплошные стрелки указывают на цитокины, тогда как пунктирные стрелки указывают на стимуляцию клеток цитокинами или патогенами. При CF эпителиальные клетки дыхательных путей, несущие дефектный канал CFTR, производят CXCL8, GM-CSF и IL-6 даже без внешних раздражителей. Кроме того, P. aeruginosa постоянно стимулирует эпителиальные клетки дыхательных путей для секреции высоких уровней провоспалительных цитокинов и хемоаттрактантов, таких как IL-1β, GMCSF и CXCL8 (1). Нейтрофилы (PMN) в легких при CF также продуцируют CXCL8 и IL-17 и, следовательно, усиливают их собственную активацию и притяжение к легким (2). Колонии P. aeruginosa провоцируют альвеолярные макрофаги (Mφ) для получения высоких концентраций G-CSF, TNF-α, IL-1β и CXCL8, увеличивая активность нейтрофилов (3). Моноциты с неисправными каналами CFTR менее эффективно перемещаются через в просвет дыхательных путей и накапливаются в паренхиме дыхательных путей. Эти моноциты выделяют большое количество провоспалительных медиаторов, например, CXCL8, CCL2, IL-6 и TNF-α, которые активируют нейтрофилы периферической крови (4). IL-6 способствует дифференцировке Th17 клеток в легких. В свою очередь клетки Th17 продуцируют высокие уровни IL-17, которые косвенно стимулируют миграцию и активацию нейтрофилов (5). Аналогичным образом, образование CXCL8 нейтрофилами или макрофагами в легких при PCD и его роль в активации нейтрофилов неизвестны.

Источники

Leigh M. W. et al. Clinical and genetic aspects of primary ciliary dyskinesia/Kartagener syndrome // Genetics in Medicine. – 2009. – Т. 11. – №. 7. – С. 473.
Cockx M. et al. Chemoattractants and cytokines in primary ciliary dyskinesia and cystic fibrosis: key players in chronic respiratory diseases //Cellular & molecular immunology. – 2018. – Т. 15. – №. 4. – С. 312.
Olcese C. et al. X-linked primary ciliary dyskinesia due to mutations in the cytoplasmic axonemal dynein assembly factor PIH1D3 //Nature communications. – 2017. – Т. 8. – С. 14279.