Системная токсичность местных анестетиков
Автор: Никита Чуев
Редакция: Елена Бреславец, Сергей Кудрицкий
Оформление: Никита Родионов

Токсичность местных анестетиков была признана более ста лет назад, но точное количество летальных исходов в настоящее время неизвестно. В 1928 году Американская медицинская ассоциация впервые сообщила о 40 смертельных случаях, связанных с местными анестетиками (МА). Эфирные МА, в частности кокаин, были виновны в ⅔ летальных исходов, связанных с их применением в клинической практике того времени. Эти результаты привели к поиску менее токсичных МА.

Лидокаин, впервые синтезированный в 1944 году, был первым амидным МА, который стал использоваться повсеместно. Считалось, что амидные МА обладают некоторыми преимуществами в сравнении с эфирными МА: более длительный период действия, меньшая аллергенность (ПАБК — активный метаболит некоторых эфирных МА — является мощным аллергеном).

Однако в 1979 году потенциально смертельная токсичность амидных МА была освещена в работе Albright с соавт. В своей работе он сообщил о 6 смертельных случаях, связанных с использованием бупивакаина при различных вариантах регионарной анестезии, связав его высокую кардиотоксичность с высокой способностью растворяться в жирах.

В 2010 году G. Di Gregorio с соавт., проанализировав все публикации с 1978 по 2010 год, связанные с СТМА, выявил 93 подобных случая. Чаще всего СТМА развивалась при однократном использовании бупивакаина/ропивакаина (85 % случаев) в качестве МА при проведении эпидуральной анестезии/анальгезии. Токсическое действие МА было связано с влиянием на ЦНС (в 83 случаях из 93), при этом подобное влияние было изолированным и не сочеталось с кардиотоксичностью, которая встречалась в той или иной степени в 51 случае.

Рисунок 1 | Вехи истории местных анестетиков

Для понимания более полной картины развития токсических эффектов коснемся нескольких аспектов фармакологии местных анестетиков. В общем виде молекула МА включает в себя 3 основных фрагмента: липофильное ароматическое ядро, промежуточную цепочку, представленную сложным эфиром или замещенным амидом, а также полярную гидрофильную аминоалкильную группу (рис. 2). Ядро МА отвечает за способность проникать через клеточные мембраны, аминоалкильный хвост — за растворимость.

Рисунок 2 | Строение молекулы местных анестетиков

В зависимости от промежуточной цепочки все МА делят на 2 большие группы: сложные эфиры (кокаин, прокаин, тетракаин, бензокаин) и амиды (лидокаин, мепивакаин, бупивакаин, ропивакаин, этидокаин, артикаин) (рис. 3).

Рисунок 3 | Классификация местных анестетиков

Особенности метаболизма каждой из групп связаны с их различием в строении. Эстеры метаболизируются эстеразами, в частности ПХЭ крови, в связи с чем действие их ограничивается 30–60 минутами. В результате гидролиза прокаина/тетракаина/бензокаина образуется ПАБК, которая, помимо своей высокой аллергенности, способна снижать противомикробное действие сульфаниламидных препаратов. Замещенные амиды метаболизируются в основном в печени под влиянием печеночных амидаз, поэтому они обладают большим периодом полувыведения.

Выделяют 4 основных свойства местных анестетиков:

  • мощность (связана с жирорастворимостью и константой диссоциации);
  • скорость развития эффекта (длительность латентного периода) определяется константой диссоциации, концентрацией раствора МА и диффузионной способностью самого анестетика;
  • длительность эффекта также зависит от константы диссоциации и жирорастворимости, а также от характера локального кровотока и способности связываться с белками крови (в основном с орозомукоидом);
  • системная и локальная токсичность, связанная с жирорастворимостью и способностью связываться с белками. МА с низкой способностью связывания с белками (лидокаин — 64 %, бупивакаин — 95 %) опасны развитием СТМА. Помимо этого, риск развития СТМА выше у пациентов с изначально низким уровнем белков плазмы (рис. 4).

Рисунок 4 | Фармакологические свойства местных анестетиков

Системные эффекты МА зависят как от характеристик самого анестетика, так и от самого пациента (рис. 5). Как говорилось выше, помимо свойств, связанных с растворимостью МА в липидах, а также их способности связываться с белками плазмы, токсические эффекты определяются суммарной дозировкой вводимого препарата и скоростью абсорбции в кровь. В свою очередь абсорбция зависит от характеристик локального кровотока и места введения, использования адъювантов и способности некоторых анестетиков вызывать вазодилатацию.

Рисунок 5 | «Жизненный цикл» местных анестетиков после их попадания в организм

Но обо всем по порядку. Доза вводимого МА рассчитывается исходя из объема и концентрации анестетика в растворе. Наивысшие допустимые дозы МА зависят от метода регионарной анестезии, добавления адреналина — об этом будет сказано ниже. Объем вводимого МА обычно превышает необходимый: в большинстве своем анестезиологи перестраховываются, увеличивая объем вводимого анестетика, что не является правомерным с точки зрения профилактики развития СТМА. Здесь же стоит упомянуть и о скорости введения МА.

При быстром введении больших объемов МА создаются предпосылки к повышению давления вокруг сосудов, которые были травмированы иглой. Это способствует проникновению раствора МА в эти сосуды, поэтому для своевременного выявления предвестников СТМА стоит вводить МА порционно по 3–5 мл с паузами между введениями (при условии отрицательного результата тестовой дозы), чтобы анестезиолог или хирург могли легко контролировать случайную внутрисосудистую инъекцию. Одновременно с этим длительная инъекция с паузами несет дополнительный риск нежелательного смещения иглы.

В зависимости от места введения пик концентрации МА убывает в следующем порядке: внутривенно > внутритрахеально > паравертебрально > эпидурально > блокада сплетений > проводниковая > подкожная анестезия.

МА также различаются по своей способности влиять на сосудистый тонус. Так, ропивакаин и мепивакаин обладают сосудосуживающим эффектом, тем самым пролонгируя свое действие и одновременно замедляя системную абсорбцию, в отличие от лидокаина и бупивакаина (рис. 6, 7).

Рисунок 6 | Режимы дозирования МА

Рисунок 7 | Зависимость развития токсических эффектов МА от их концентрации

В такой ситуации стоит сразу рассказать об адъювантах МА. К ним относят опиоидные анальгетики (морфин, фентанил), адреналин и клофелин. Более подробно остановимся на адреналине. Его использование в комбинации с бупивакаином приводит к уменьшению токсичности, увеличению продолжительности действия и силы МА. Помимо этого адреналин может являться маркером внутрисосудистого введения.

Так, 2–3 мл раствора при разведении адреналина 1:200 000 является надежным маркером попадания раствора в системный кровоток (повышение ЧСС на 10 и более ударов в минуту или повышение САД на 15 мм рт. ст. и более) при отсутствии бета-блокады, родов, пожилого возраста, а также общей анестезии. В качестве маркера внутрисосудистого введения в дополнение к использованию адреналина или вместо него при наличии показаний можно применять двойную аспирационную пробу (подтянуть поршень, слегка продвинуть его вперед, чтобы протолкнуть возможный тромб, и снова подтянуть).

Касаемо дополнительных свойств МА стоит также упомянуть о стереоизомерии. Многие местные анестетики имеют по крайней мере один асимметричный атом углерода и, таким образом, существуют в виде двух или более энантиомеров. Так, бупивакаин представляет собой рацемическую смесь 2-х изомеров, а левобупивакаин, к примеру, представлен в растворе только в виде S-изомера. Было показано, что левобупивакаин обладает меньшей кардиотоксичностью и большей мощностью действия.

Одновременно с этим было доказано, что правовращающиеся R-изомеры бупивакаина и ропивакаина обладают большей токсичностью в сравнении с S-изомерами, а также имеют склонность к кумуляции эффекта при длительной инфузии.

При использовании МА стоит также упомянуть о так называемой дифференцированной блокаде или частотнозависимом (фазном) блоке, который был описан Джозефом Эрлангером и Гербертом Гассером в 1929 году. Суть этого явления заключается в том, что чувствительность нервных волокон к действию анестетика зависит от диаметра его волокна и его миелинизации (чем толще волокно, тем дальше расположены перехваты Ранвье, что препятствует последовательной блокаде минимум 3-х перехватов для прекращения проведения нервных импульсов), а также характеристик деполяризации (чем быстрее нерв стимулируется, тем меньшая пороговая концентрация анестетика требуется для его блокады). Об этом стоит помнить при подборе дозировки вводимого МА.

Так, для блокады больших миелинизированных Аα-волокон требуются более высокие дозировки в сравнении с частично миелинизированными В-волокнами (блокируются быстрее С-волокон) и немиелинизированными С-волокнами. Как говорилось выше, при блокаде многое зависит от характеристик деполяризации. Вызванная местными анестетиками блокада более выражена при большей частоте импульсации и длительности деполяризации нервного волокна. Сенсорные волокна имеют высокую частоту импульсации и сравнительно длительный потенциал действия.

Двигательные волокна посылают импульсы с меньшей частотой и более коротким потенциалом действия. Аδ-волокна, с которыми связано возникновение «первичной» острой боли, и C-волокна, с которыми связано возникновение «вторичной» тупой боли, имеют маленький диаметр и участвуют в передаче высокочастотных болевых импульсов. Поэтому они блокируются раньше и меньшими концентрациями местных анестетиков, чем двигательные Аα-волокна.

Поэтому при коррекции послеоперационной боли, когда ситуация не требует формирования «мышечного блока», следует использовать более низкие концентрации МА (рис. 8, 9).

Рисунок 8 | Классификация нервных волокон

Рисунок 9 | Скорость блокады и восстановления нервных волокон

Кратко коснемся факторов, связанных с пациентом, которые также влияют на фармакокинетику МА:

  • Возраст пациента. Клиренс МА с возрастом снижается прежде всего за счет снижения органного кровотока. Изменения морфологии нервной ткани — истончение миелиновых оболочек, аксональная дегенерация — повышают чувствительность аксонов к действию МА. Существует опасность накопления анестетика при повторных болюсных введениях или их длительной инфузии. Средние рекомендуемые дозы МА у пациентов старшего возраста рекомендуется снизить на 10–20 %;
  • Печеночная недостаточность. В терминальной стадии происходит резкое снижение клиренса МА (до 60 % у ропивакаина) при сохранности плазменной концентрации (связано с увеличением концентрации кислого гликопротеина, который связывает избыток МА), поэтому при длительном или повторном введении стоит уменьшать дозировку в среднем на 20–50 % от исходной;
  • Недостаточность кровообращения — может вызвать снижение клиренса МА за счет снижения кровообращения элиминирующих органов. Так, к примеру, после внутривенного введения лидокаина в дозе 0,5 мг/кг концентрация в плазме у пациентов с ХСН аналогична таковой после введения лидокаина в дозе 1 мг/кг,  поэтому у пациентов с ХСН стандартные дозировки должны быть снижены на 10–20 %);
  • Высокие концентрации прогестерона во время беременности приводят к повышенной проницаемости клеточных мембран для МА. Параллельно снижается связывание МА протеинами плазмы. Все это в совокупности создает повышенный риск системной токсичности, особенно при использовании бупивакаина.

Как общая, так и регионарная анестезия также влияют на печеночный кровоток, снижая его. Такой эффект обусловлен несколькими факторами, в том числе действием самого анестетика, типом операции, а также респираторной поддержкой, осуществляемой во время операции. Спинномозговая и эпидуральная анестезия (при адекватном восполнении ОЦК) вызывает снижение печеночного кровотока в основном за счет уменьшения АД, тогда как общая анестезия — вследствие снижения АД, сердечного выброса, а также активации симпатического отдела ВНС.

Токсичность МА проявляется в виде системного (воздействие на ЦНС и сердце) и локального токсического действия (прямое нейро-, миотоксическое; преходящие неврологические симптомы, аллергические реакции). Большие дозы повышают риск развития СТМА, в то же время высокие концентрации анестетика и длительное нахождение препарата в крови (в большей степени, чем общая доза) определяют прямой нейротоксический эффект.

Гематологические проявления СТМА включают метгемоглобинемию, которая чаще ассоциируется с применением прилокаина, артикаина и бензокаина. Эти МА метаболизируются в печени с образованием ортотолуидина. В свою очередь, ортотолуидин является мощным окислителем, который превращает гемоглобин в метгемоглобин. Если уровень образовавшегося метгемоглобина в крови достигает высоких концентраций (> 3 %), то пациент будет предъявлять неспецифические жалобы, связанные с гипоксией тканей, такие как головокружение, головные боли, сонливость, тахикардия. Поэтому стоит помнить об этом при выявлении признаков отравления МА.

Развитие признаков поражения сердца классически протекает в три фазы. Начальная фаза включает в себя гипертонию и тахикардию. Промежуточная фаза связана с депрессией миокарда и гипотонией. Терминальная фаза включает периферическую вазодилатацию, тяжелую гипотензию и различные аритмии, такие как синусовая брадикардия, AV-блокады, желудочковые тахиаритмии и, как финал, развитие асистолии. Причем в большинстве случаев подобная картина развивается после появления предвестников со стороны ЦНС. Симптомы кардиотоксичности обычно имеют стойкий характер и могут сохраняться в течение нескольких часов после инъекции даже небольших доз МА, например, бупивакаина в дозе 1 мг/кг.

Существует две гипотезы токсического влияния МА на сердце. Первая из них связана с уменьшением потока ионов натрия через потенциал-зависимые натриевые каналы. Максимальный аффинитет МА с точками связывания этих каналов проявляется в инактивированном состоянии (удлиняется рефрактерный период) или пока Nav-канал переходит из инактивированного в состояние покоя (предотвращает открытие канала). Вторая гипотеза связана с угнетением окислительного фосфорилирования в митохондриях путем ингибирования транспорта жирных кислот на внутренней мембране митохондрии. Два этих эффекта в совокупности обеспечивают весь комплекс клинических проявлений, связанных с токсическим действием МА.

Развитие признаков поражения ЦНС начинается с неспецифических предвестников в виде металлического привкуса во рту, онемения вокруг рта, диплопии, звона в ушах, головокружения (рис. 10). В целом нейротоксичность представляет собой последовательный двухстадийный процесс, в котором за стадией возбуждения, чаще всего проявляющейся в виде подергиваний мышц и общей тревожности, следует угнетение сознания вплоть до комы или же развитие тонико-клонических судорог.


Рисунок 10 | Мнемоническое правило выявления клинических проявлений токсического влияния МА на ЦНС

Сроки развития СТМА зависят от порции МА, попавшего в системный кровоток, или же от степени превышения максимально допустимых концентраций МА:

  • < 60 сек — внутрисосудистое введение МА;
  • 1-5 мин — частичное внутрисосудистое введение МА;
  • 15 мин — введение максимальной разовой дозы МА для периферической регионарной анестезии.

В зависимости от этого классическая клиническая картина может претерпевать некоторые изменения. Например, при внутривенном введении МА неспецифические предвестники могут отсутствовать, и первым симптомом могут явиться тонико-клонические судороги с развитием признаков поражения сердца. При быстром достижении Cssmax МА признаки развивающейся кардиотоксичности могут появиться одновременно с судорогами или даже опережать их. 

Подробнее о медикаментозной коррекции СТМА, в том числе Lipid Resque, будет описано в алгоритмах, которые представлены ниже (адаптировано из IntravenouS G. I. AAGBI Safety Guideline. – 2010).


Источники

  1. Becker D. E., Reed K. L. Local anesthetics: review of pharmacological considerations // Anesthesia progress. – 2012. – Т. 59. – №. 2. – С. 90-102.Christie L. E.
  2. Picard J., Weinberg G. L. Local anaesthetic systemic toxicity // Bja Education. – 2014. – Т. 15. – №. 3. – С. 136-142.
  3. Овечкин А. М. Клиническая фармакология местных анестетиков: классические представления и новые перспективы применения в интенсивной терапии // Регионарная анестезия и лечение острой боли. – 2013. – Т. 7. – №. 3.
  4. Wadlund D. L. Local Anesthetic Systemic Toxicity // AORN journal. – 2017. – Т. 106. – №. 5. – С. 367-377.

Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.