Немного о натрийуретическом пептиде
Автор: Искандер Евгений
Редакция: Мурадова Телли

За последние 15 лет стала широко распространённой практика исследования содержания натрийуретического пептида (NP) в крови для оценки сердечной недостаточности. Пока что ещё сложно в полной мере понять всю физиологию этих гормонов для правильной оценки сердечной недостаточности у отдельно взятых пациентов. Интерпретация измерений натрийуретического пептида зависит от многих факторов, включая определенные популяции пациентов, ожирение, функцию почек, наличие отёков и специфического лечения.

Первые клинические исследования циркулирующего предсердного натрийуретического пептида (atrial natriuretic peptide, ANP) начались в первой половине 1980-х годов: измеряли уровень ANP в крови пациентов с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая сердечную недостаточность (СН). Это исследование базировалось на более ранних работах, которые утверждали, что инъекции миокардиальной предсердной вытяжки крысам вызвали быстрый и мощный натрийуретический ответ.

Также уже было известно об уменьшении артериального давления и ингибировании ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при использовании синтетического ANP у животных. Но именно более поздние исследования привели к концепции измерения этого циркулирующего биохимического маркера для диагностики СН.

С 1980-х годов до настоящего времени NP (преимущественно натрийуретический пептид B-типа (BNP), стоит отметить, что впервые его выделили из мозга свиньи, и его неактивный фрагмент, N-концевой конец pro-BNP) широко используется в клинике для принятия решения о дальнейшей тактике у пациентов с СН. Но действительно ли сегодня, со всеми нашими знаниями о NP, нам стало удобнее оценивать СН чем в 1980-х?

В настоящее время эти биомаркёры являются наиболее широко используемыми диагностическими инструментами, используемыми для оценки пациентов с одышкой и/или СН. При принятии решения в клинике нужно учитывать множество факторов, чтобы эти решения были адаптированы к конкретным пациентам. Измерение любого биомаркера в отдельности, без клинического контекста, никогда не будет приемлемым.

В конце 1980-х — начале 1990-х годов было издано огромное количество литературы о NP. Отмечалось, что повышенное давление наполнения вместе с СН или без неё явно сопровождается более высокими концентрациями натрийуретических пептидов. BNP продуцируется как препрогормон, затем переходит в proBNP, который расщепляется корином с получением биологически активного BNP и неактивного NT-proBNP.

С накоплением клинического опыта вскоре стало ясно, что задержка натрия и периферические отеки могут сохраняться у пациентов с СН, несмотря на повышение уровня циркулирующего NP. Это казалось парадоксальным, т.к. считалось, что высокие концентрации натрийуретического пептида способны с ними справиться. Циркулирующие пептиды включают смесь NT-proBNP, BNP-фрагментов, ANP и натрийуретического пептида C-типа.

Наиболее активным из них является BNP. ANP находится в специфических гранулах миоцитов, впервые описанных Jamieson и Palade в 1964 году. Эти гранулы диаметром от 250 до 500 мкм содержат полипептид-гормон. ANP и BNP часто находятся в одной и той же грануле.

Непонятно, почему иногда BNP хранится в обработанной форме, тогда как ANP в основном необработанным, хотя в целом BNP имеет аналогичный биологический спектр активности с ANP. При определенных условиях, когда наблюдается постоянная стимуляция NP (как это происходит при тяжелой СН), могут возникнуть различия в синтезе этих гормонов. Оба рецептора, ANP и BNP, активируют гуанилатциклазу для синтеза цГМФ, что приводит к вазодилатации. C-рецептор, иногда называемый рецептором натрийуретического клиренса, вероятно, опосредуется через G-белки, а не через гуанилатциклазу.

NP также взаимодействуют с клубочковой зоной надпочечников, где они уменьшают продукцию альдостерона путем изменения активности ионных каналов, ингибируя как синтез, так и его высвобождение. Также идёт подавление симпатической нервной системы. ANP уменьшает секрецию ренина и вазопрессина. И ANP, и BNP ингибируют высвобождение эндотелина-1 из эндотелиальных клеток.

ANP и BNP непрерывно поступают в кровоток из сердца. Известно, что растяжение миокарда предсердий увеличивает высвобождение ANP и BNP, хотя точный механизм неизвестен. Тем не менее, повышенное высвобождение ANP и BNP является прямым следствием именно механического растяжения предсердной мышцы. Возможно, что увеличение размера предсердий, а не изменения давления, стимулирует высвобождение натрийуретического пептида. Это подтверждается наблюдениями, что у пациентов с тампонадой сердца давление наполнение как раз высокое, а объём предсердий небольшой, при том, что уровень ANP низкий или нормальный, тогда как перикардиоцентез приводит впоследствии к повышенному ANP. Также ANP повышен у пациентов с длительной наджелудочковой тахикардией и фибрилляцией предсердий в отсутствии СН. ANP высвобождается в основном из предсердий, а BNP находится в миокарде желудочков. BNP и NT-proBNP являются большей частью продуктами миоцитов желудочков.

В большинстве больниц сейчас определяют уровень NT-proBNP или BNP для оценки общего количества натрийуретического гормона. У азиатских и афроамериканских пациентов с СН уровень NP выше, чем у белых и латиноамериканцев. А у пациентов с ожирением, как правило, более низкий уровень ANP, и это не обусловлено его повышенным клиренсом.

Накопленный объем данных подтверждает, что использование натрийуретических пептидов (как BNP, так и NT-proBNP) для оценки пациентов с СН в различных клинических условиях является довольно успешным. При этом их использование при стратификации риска при остром коронарном синдроме, фибрилляции предсердий и клапанной патологии всё ещё изучается, и пока нет достаточных доказательств для рекомендаций высокого уровня.

Диагноз СН у пациентов с одышкой является одним из самых сильных показаний для определения натрийуретического пептида. 1 586 пациентов, которых доставили в отделение неотложной помощи с одышкой неясного генеза, продемонстрировали, что порог BNP в 100 пг/мл может отдифференцировать СН с другими причинами одышки с высокой точностью. В частности, отрицательная прогностическая ценность BNP <100 пг/мл была высокой, предполагая, что у таких пациентов вероятность наличия острой СН, которая объясняла бы их симптомы, была очень низкой. Аналогичные данные получены и для NT-proBNP.

Как и во всех диагностических тестах, интерпретация результатов должна учитывать важные источники ложноотрицательных (например, ожирение) и ложноположительных результатов, (например, старость и хроническая болезнь почек), а также альтернативные диагнозы (например, острый коронарный синдром или легочную эмболию). BNP и NT-proBNP также оценивались при использовании в амбулаторных условиях. Важно отметить, что такие пациенты, как правило, менее симптоматичны и гемодинамически декомпенсированы, из чего следует, что диагностические пороги должны быть ниже, чтобы избежать ложноотрицательных результатов.

Концепция терапии хронических заболеваний на основе уровней биомаркеров довольно широко распространена, например, при диабете, гипертонии, гепатите С. В отношении терапии хронической СН, опираясь на определенный уровень натрийуретического пептида, было проведено множество разнообразных, но небольших клинических испытаний с различным дизайном и результатами. Хотя метанализ этих исследований показал снижение смертности с помощью биомаркерной терапии на 20-25%, обобщаемость была ограничена небольшими размерами исследований, а также значительной гетерогенностью критериев включения, стратегий лечения, определённых уровней натрийуретического пептида. В свете этой неопределенности сегодня не рекомендуют использовать рутинное исследование натрийуретического пептида для подбора терапии при ХСН.

Когда определение натрийуретического пептида впервые было введено для клинического применения более 15 лет назад, казалось, что найден идеальный маркёр — концентрации гормона были неизменно повышены в большинстве случаев СН (особенно во время обострений). Однако, со временем клиницисты поняли, что уровень пептида может широко варьироваться среди пациентов с одинаковой степенью симптомов или эхокардиографических параметров, что требовало периодической корректировки для успешной интерпретации клиники конкретного пациента.

Например, почти четверть пациентов с ХСН имеет уровень натрийуретического пептида в нижнем диапазоне, что можно объяснить другими факторами (например, ожирением или ишемией миокарда). Напротив, у пациентов с нормоволемией (особенно у пожилых женщин, вероятно, с более низкой массой) могут быть более высокие диапазоны. Или же у пациентов с хроническим заболеванием почек также могут наблюдаться высокие значения NP. По мере того, как пациенты достигают терминальной стадии, уровень натрийуретического пептида может быть в 10 раз выше, чем у пациентов с предшествующими стадиями ХБП. Следует подчеркнуть, что пациенты с повышенным уровнем натрийуретического пептида, даже при отсутствии острых симптомов, имеют плохой прогноз.

Повышение концентрации натрийуретического пептида изначально объяснялся резким растяжением миокарда, что приводило к быстрой индукции экспрессии генов, ответственных за этот гормон. Однако со временем начинают превалировать так называемые «сухие» натрийуретические пептиды, а концентрации, обусловленные перегрузкой объёмом, то есть «мокрые», часто бывают лишь частью общего количества натрийуретического пептида, но никак не составляют его большую часть.

Этим можно объяснить, почему при неотложных состояниях при СН уровень NP не обязательно коррелирует с объемом крови, и любое повышение уровня NP требует тщательной интерпретации в клинике. Необъяснимое и постоянное повышение уровня натрийуретического пептида может потребовать углублённого исследования (например, латентных аритмий, системных заболеваний (дисфункции щитовидной железы или рака)).

Этот сложный баланс между “мокрыми” и “сухими” NP далее иллюстрируется изменениями уровня NP после начала медикаментозной терапии. Например, раннее начало терапии адреноблокаторами может парадоксальным образом повышать уровень натрийуретического пептида, тогда как их долгосрочное применение его снижает. В последнем исследовании было отмечено, что использование комбинации сакубитрила/валсартана, когда просиходит ингибирование неприлизина (фермент, в частности, отвечающий за деградацию BNP), приводит к общему увеличению BNP, при всём при том, что в целом общий терапевтический эффект привёл к снижению NT-proBNP.

Помимо диагностической роли натрийуретического пептида, его польза в оценке терапии острой СН не так очевидна. По видимому, NT-proBNP лучше чем BNP отражает именно ХСН, отчасти из-за более длительного периода полувыведения, что находит своё место в более позднем отражении в лабораторных показателях, в среднем около 1 недели уже после клинической стабилизации. Динамика СКФ в результате противотёчной и вазопрессорной терапии во время декомпенсации также может влиять на клиренс натрийуретического пептида. Так что, отсутствие немедленного снижения натрийуретического пептида непосредственно после декомпенсации не должно расцениваться как прогностически плохой признак, хотя в случае, если в дальнейшем не происходит уменьшения или даже происходит его увеличение, стоит насторожиться. 

С другой стороны, практикующие врачи часто игнорируют критический период во время госпитализации, когда можно, оценив уровень NP, стратифицировать риски, что позволит определить тактику ухода за больным после выписки. Неофициально терапевтической целью было признано снижение уровня NP на 30%, хотя именно его повышение, особенно при ХСН, (т.е. повышение «сухого» NP) имеет большую прогностическую ценность и гораздо меньшую при острых состояниях. Другими словами, стойкое повышение (> 5000 пг/мл) уровня NT-proBNP еще долгое время после декомпенсации будет указывать на плохой прогноз, независимо от других критериев.


Источник:

Francis G. S., Felker G. M., Tang W. H. W. A test in context: critical evaluation of natriuretic peptide testing in heart failure //Journal of the American College of Cardiology. – 2016.