Бета-адренергические рецепторы экспрессируются в кардиомиоцитах и активируются как норадреналином, выделяющимся из синаптических окончаний, так и циркулирующими катехоламинами. Существует три подтипа этих рецепторов — а именно β₁, β₂ и β₃, которые входят в семейство рецепторов, сопряженных с G-белками (GPCRs). Активация β₁-адренергических рецепторов вызывает различные физиологические реакции, включая сердечное сокращение и секрецию ренина юкстагломерулярными клетками почки. Антагонисты β-адренергических рецепторов, известные как β-блокаторы, в течение более четырех десятилетий эффективно использовались для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Существует три поколения β-блокаторов, различающихся по своим фармакологическим свойствам. β-блокаторы первого поколения неселективны и блокируют как β₁-, так и β₂-рецепторы; β-блокаторы второго поколения более избирательно действуют на сердце, поскольку обладают большей селективностью к β₁-рецепторам; а β-блокаторы третьего поколения представляют собой высокоселективные препараты, действующие на β₁-рецепторы и также проявляющие сосудорасширяющее действие за счет блокирования α₁-адренорецепторов и активации β₃-адренергических рецепторов. Кроме того, β-блокаторы обладают ангиогенной, антиоксидантной, антипролиферативной, антигипертрофической и антиапоптотической активностью и другими эффектами, которые продолжают изучаться в настоящее время.

Цель данного обзора — описать эволюцию разработки трех поколений β-блокаторов и подчеркнуть преимущества третьего поколения по сравнению с двумя другими классами этих лекарственных препаратов.

1. Введение

Адренергические рецепторы составляют класс рецепторов сопряженных с G-белками, чувствительных к катехоламинам — в частности, норадреналину и адреналину. В 1906 году Дейл [1] стал первым, кто предложил концепцию рецепторов, связанных с симпатической нервной системой (СНС). В 1948 году Альквист разделил адренергические рецепторы на α (возбуждающие) и β (тормозные) в соответствии с их функциональными эффектами сужения (α) и расширения (β) сосудов [2]. Два десятилетия спустя Ричардсон с соавт. показали, что активация β-рецепторов в сердечной мышце опосредует положительный хронотропный и инотропный эффекты [3]. В том же году Лэндс с соавт. разделили β-адренергические рецепторы на β₁ (действуют на сердце) и β₂ (оказывают бронхолитический и сосудорасширяющий эффекты) [4]. Позже Ярден с соавт. показали, что β-адренорецепторы состоят из семи трансмембранных доменов, а Диксон с соавт. описали их как рецепторы, сопряженные с G-белком [5, 6]. В 1989 году Emorine с соавт. обнаружили существование третьей изоформы β-адренергических рецепторов β₃ [7].

Будучи антагонистами этих рецепторов, β-блокаторы составляют важную группу препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Они нацелены на снижение тяжести течения заболеваний и смертности у пациентов с сердечно-сосудистыми патологиями и уменьшают число летальных исходов, инсультов и инфарктов, связанных с гипертензией. β-блокаторы снижают активность симпатической нервной системы, ингибируя подтипы β-адренергических рецепторов. Специфичность β-блокаторов напрямую связана с бо́льшим сродством препаратов в обычных терапевтических дозах к β₁-, чем к β₂-рецепторам. Было разработано несколько β-блокаторов с различными фармакологическими и гемодинамическими свойствами, которые по этим свойствам можно разделить на три разных поколения. β-блокаторы первого поколения были неселективными и ингибировали как β₁-, так и β₂-рецепторы; β-блокаторы более селективны по отношению к сердечной ткани, демонстрируя большее сродство к β₁-рецепторам; третье же поколение β-блокаторов обладает различной селективностью по отношению к β₁-рецепторам. Последние также проявляют сосудорасширяющее действие за счет блокирования α₁-адренорецепторов и активации β₃-адренорецепторов.

В данном обзоре авторы обсуждают разработку трех поколений β-блокаторов и подчеркивают преимущества препаратов третьего поколения по сравнению с двумя предыдущими классами β-блокаторов. Поиск для отбора статей был выполнен на основе MEDLINE с использованием следующих ключевых слов: «β-блокаторы», «β-адренергический рецептор», «антагонист β1-адренергических рецепторов», «первое поколение», «второе поколение», «третье поколение», «эволюция», «экстра-β1-эффект», «сердечно-сосудистые заболевания» и «селективность». Список статей последовательно сужали до тех, которые содержали аннотацию и были опубликованы на английском языке. Анализ информации начинали с заголовка, затем рассматривали аннотацию и далее — полный текст статьи.

2. Сигнальные пути β-адренорецепторов

β-адренергические рецепторы активируются катехоламинами норадреналином и адреналином и являются членами суперсемейства рецепторов с семью трансмембранными доменами. β-адренорецепторы задействованы в ряде физиологических функций — в частности, в сердечно-сосудистой и дыхательной системах. В таблице 1 кратко перечислены реакции различных тканей в ответ на активацию β-адренергических рецепторов. Они влияют на сердечно-сосудистую систему как напрямую путем стимуляции сердечных сокращений, так и косвенно посредством секреции ренина юкстагломерулярными клетками почек.

Таблица 1. Реакции, вызываемые β-адренергическими рецепторами в различных тканях.

Активация β-адренергических рецепторов происходит преимущественно под действием норадреналина, выделяемого симпатическими нервными окончаниями, которые формируют сеть вокруг кардиомиоцитов. Еще один способ активации — с помощью циркулирующих катехоламинов [8, 9]. Кардиомиоциты экспрессируют все три изоформы β-адренергических рецепторов: β₁, β₂ и β₃. В то время как β₁-адренергические рецепторы сопряжены с G-белком, активирующим аденилатциклазу (Gs), β₂-рецепторы сопряжены как с активирующим (Gs), так и с ингибирующим G-белком (G_i), при этом активация G_s преобладает [9, 10]. Наконец, β₃-адренергические рецепторы связаны с G_i-белком, а дополнительный внутриклеточный сигнальный путь включает активацию синтаз оксида азота (NOS), активацию гуанилатциклазы (ГЦ) и образование цГМФ [9, 11].

В кардиомиоцитах преобладают β₁-адренергические рецепторы с молярным соотношением 4:1 по сравнению с формой β₂. Экспрессия β₃-адренергических рецепторов в физиологических условиях низка, но было показано, что она повышается среди некоторых пациентов с заболеваниями сердца [12, 13]. Активация β₁-адренергических рецепторов в кардиомиоцитах приводит к изменениям их конформации, которое, с свою очередь, способствует активации Gs-белков путем замены гуанозиндиифосфата (ГДФ) на трифосфатную форму (ГТФ) и диссоциации G-белка на активированную субъединицу G_α и аллостерический комплекс G_βγ [13, 14]. Активация аденилатциклазы (АЦ) приводит к образованию цАМФ, вслед за которым активируется протеинкиназа A (PKA). PKA, в свою очередь, отвечает за фосфорилирование кальциевых каналов L-типа [9, 15] и каналы выхода кальция из саркоплазматического ретикулума [9, 16]. Эти реакции повышают внутриклеточную концентрацию кальция и, таким образом, способствуют сокращению. Кроме того, PKA может фосфорилировать белки миофиламентов, такие как тропонин I, что снижает чувствительность к кальцию [9, 17]. Этот ответ напрямую связан с хронотропными и инотропными сердечными эффектами. Напротив, фосфорилирование кальциевых каналов фосфоламбанового типа отвечает за возвращение кальция в каналы саркоплазматического ретикулума (через SERCA — кальциевую АТФазу СПР, прим. перев.), вызывая расслабление сердечной мышцы [13, 18]. В условиях хронической активации β-адренергических рецепторов в качестве компенсаторного механизма могут активироваться три типа внутриклеточных ферментов:

1. киназы рецепторов, сопряженных с G-белками (GRK), отвечающие за фосфорилирование β₁-адренергических рецепторов с последующей их десенситизацией;
2. фосфодиэстеразы (ФДЭ), способные гидролизовать цАМФ;
3. фосфатазы [19].

Важно упомянуть, что юкстагломерулярные клетки почек контактируют с варикозными расширениями симпатических нервов и экспрессируют постсинаптические β₁-адренергические рецепторы. Их активация вызывает выделение ренина и повышение активности ренин-ангиотензиновой системы, которая участвует в патофизиологии сердечно-сосудистых заболеваний [20].

3. Блокаторы β-адренорецепторов

β-адренергические антагонисты, также называемые β-блокаторами, — это молекулы, которые конкурируют с катехоламинами за сайт связывания на β-адренорецепторах. Пионером в разработке этого класса лекарств был Джеймс Блэк. В настоящее время коммерчески доступны для клинического использования более двадцати антагонистов. Действие β-блокаторов на сердечно-сосудистую систему включает отрицательный инотропный и отрицательный хронотропный (брадикардический) эффекты, приводящие к уменьшению сердечного выброса. Кроме того, блок β₁-рецепторов юкстагломерулярных клеток может снижать активность ренин-ангиотензиновой системы, в результате чего снижается артериальное давление [21–28]. Несмотря на общий механизм действия всех препаратов этого класса, их специфическое действие несколько различается.

Наиболее важное фармакодинамическое отличие между β-блокаторами — их селективность по отношению к адренергическим рецепторам и их подтипам. β-блокаторы делятся на три поколения. Представители лекарств первого поколения — неселективные антагонисты рецепторов типов β₁ и β₂. Представители лекарств второго поколения более селективны к β₁-рецепторам, чем к β₂ — такая разница в селективности называется кардиоселективностью — но это свойство является дозозависимым. Представители третьего поколения известны как сосудорасширяющие средства; вазодилатация — прямое следствие их воздействия на сердечно-сосудистую систему в дополнение к ингибированию β₁-рецепторов. Так, β-блокаторы третьего поколения блокируют α₁-адренорецепторы и активируют β₃-рецепторы с дальнейшим увеличением активности NOS и образования NO. Понимание различий между β-блокаторами разных поколений крайне важно для правильного применения этих лекарственных препаратов [28].

Таблица 2. Первая опубликованная статья о каждом β-блокаторе.

4. β-блокаторы первого поколения

Основываясь на структуре изопреналина, в 1958 году Пауэл и Слейтер представили первый антагонист β-рецепторов под названием дихлороизопреналин, но последующие исследователи показали, что это соединение эффективно снижает частоту сокращений и напряжение миокарда, а также проявляет симпатомиметическую активность [29]. В это время Блэк и Стивенсон (1962) испытывали несколько соединений с небольшими изменениями в структуре (рис. 1), которые могли бы противодействовать β-эффектам без агонистического действия. Затем появилась публикация о пронеталоле как первом полном антагонисте β-адренергических рецепторов, не обладающем какой-либо симпатомиметической активностью в сердечно-сосудистой системе [29]. С другой стороны, пронеталол продемонстрировал ряд побочных эффектов, таких как головокружение и легкое нарушение координации, за которыми следовали тошнота и рвота. Они могли быть связаны с неспецифическим действием пронеталола на центральную нервную систему.

Блэк с соавт. продолжили поиски среди большого числа соединений с более благоприятными терапевтическими эффектами и без выраженной токсичности; результатом этих поисков стал пропранолол [30]. У молекулы пропранолола один хиральный центр; при этом R-стереоизомер (R-конфигурация гидроксильной группы) не имеет фармакологического действия, в то время как S-изоформе принадлежат все фармакологические свойства пропранолола [31].

В этом смысле пропранолол — первый использованный в клинике β-блокатор, разработанный Джеймсом Блэком в 1964 году; он показал агонистический эффект этого препарата для снижения силы и частоты сердечных сокращений после действия изопреналина [30]. Пропранолол обладает высокой липофильностью и может проходить через гематоэнцефалический барьер. При пероральном применении он хорошо всасывается, но сильно подвержен пресистемному метаболизму, в результате чего только 25 % препарата достигает системного кровотока. Он имеет большой объем распределения (около 4 л/кг) и на 90 % связывается с белками плазмы. Выведение пропранолола варьирует в зависимости от печеночного кровотока и, таким образом, зависит от физиологии печени — в частности, от наличия патологий в этом органе и/или сопутствующего приема других препаратов, которые также влияют на печеночный метаболизм пропранолола. Кроме того, пропранолол также имеет относительно короткий период полуэлиминации (3–6 часов) [28]. Основной сердечно-сосудистый эффект пропранолола — снижение систолического и диастолического давления крови, связанное со снижением сердечного выброса и уменьшением активности ренин-ангиотензиновой системы [28].

Основываясь на его клиническом применении, Ханссон и Цвайфер выяснили, что ежедневный прием двух или четырех доз пропранолола (160–320 мг) способен понижать артериальное давление у пациентов с гипертензией до нормального уровня [32]. Они также обнаружили снижение диастолического давления крови и пониженную активность ренина в плазме крови спустя четыре недели после начала применения пропранолола. Тем не менее после получения единичной дозы пропранолола антигипертензивный эффект не выявлялся. Маклеод с соавт. провели исследование, включавшее 63 пациента, страдающих от гипертензии, у которых на момент начала лечения среднее систолическое давление крови составляло 173 ± 5 мм. рт. ст., а диастолическое — 110 ± 3 мм. рт. ст. Первоначально пациенты получали пропранолол четыре раза в день (40–320 мг) на протяжении двадцати недель, после чего режим приема препарата изменялся: в течение двадцатинедельного периода они получали то же ежедневное количество препарата, но только за два приема. Обе двадцатинедельные схемы лечения пропранололом привели к снижению систолического и диастолического давления крови, указывая на антигипертензивный эффект этого препарата [33].

Пропранолол также эффективен у пациентов, страдающих от инфаркта, как с застойной сердечной недостаточностью, так и без нее. Chadda с соавт. наблюдали за пациентами, которые получали лечение пропранололом (180–240 мг) или плацебо в течение 25 месяцев и обнаружили, что применение пропранолола приводило к снижению уровня смертности пациентов с застойной сердечной недостаточностью или без нее по сравнению с теми, кто получал плацебо. Снижение смертности было связано с уменьшением числа сердечно-сосудистых событий, частоты внезапной смерти, повторного инфаркта миокарда и уменьшением числа коронарных событий. Благоприятный эффект пропранолола у пациентов, страдающих от инфаркта, как с застойной сердечной недостаточностью, так и без нее, связан с его способностью понижать как силу, так и частоту сердечных сокращений, что приводит к антиишемическому эффекту [34].

Применение пропранолола у лиц со стенокардией также может иметь благоприятные последствия. Pine с соавт. обнаружили, что увеличение доз β-блокаторов (40–320 мг) улучшало состояние пациентов в тестировании, при котором измеряли увеличение объема выделяемого кислорода (VO₂). Более того, в ходе физического обследования также наблюдалось снижение сердечного ритма и систолического давления крови по сравнению с пациентами, которые не принимали пропранолол. Тем не менее у пациентов, получавших пропранолол, выявлялось увеличение периферического сопротивления сосудов, которое могло быть связано с антагонистическим действием на β₂-рецепторы в периферических сосудах [35].

Помимо повышения периферического сопротивления сосудов, неселективность антагонистического действия пропранолола на β₁-рецепторы может вызывать серьезные побочные эффекты, связанные с антагонистическими эффектами по отношению к β₂-рецепторам, такие как бронхоспазм у пациентов с астмой или хронической обструктивной болезнью легких. Более того, пропранолол может увеличивать периферическое сопротивление сосудов за счет антагонистического действия на их β₂-рецепторы [28].

Чтобы устранить этот побочный эффект, Boskabady и Snashall оценивали дыхательную функцию у страдающих от астмы пациентов как с симптомами, так и без них, а также здоровых добровольцев после получения изопреналина (0,65–22 нмоль) и изопреналина с предварительным введением пропранолола (4–20 мкг/кг внутривенно). Они обнаружили, что у здоровых волонтеров не было выявлено значительных изменений дыхательной функции после приема пропранолола, за которым следовал изопреналин. У пациентов с симптоматической или бессимптомной астмой, напротив, было показано значительное ухудшение дыхательной функции после приема пропранолола. Такое различие в реакции между пациентами с симптомами и здоровыми волонтерами может быть связано с тем фактом, что у больных бронхиальной астмой присутствует бронхолитический защитный эффект, связанный с циркулирующим в кровотоке адреналином, который исчезает после приема низких доз антагонистов β₂-рецепторов [36].

Другой важный аспект, который стоит рассмотреть, состоит в существенной роли адреналина при восстановлении после гипогликемии, которая проявляется в развитии таких симптомов, как тремор и тахикардия и может маскироваться β-блокаторами [37]. Например, дрожание пальцев связано с активацией периферических β-рецепторов [38]; описано, что пропранолол блокирует такую реакцию при гипогликемии [39]. Усиление тремора при применении агонистов, селективных к β₁-рецепторам, сходно с таковым в группе плацебо; следовательно, можно предположить, что тремор опосредуется β₂-рецепторами только отчасти [39]. Таким образом, маскируя эффекты гипогликемии, пропранолол может создавать риск для лиц с диабетом, находящимся на инсулиновой терапии, и его применение этой категорией пациентов может быть ограничено.

Таким образом, β-блокаторы первого поколения могут понижать артериальное давление путем снижения силы и частоты сердечных сокращений и, следовательно, уменьшать сердечный выброс. Такие механизмы действия позволяют использовать их при лечении пациентов, страдающих от гипертензии, стенокардии, а также тех, кто перенес инфаркт миокарда. Тем не менее применение пропранолола не показано лицам, страдающим от диабета, и пациентам с такими легочными патологиями, как астма или хроническая обструктивная болезнь легких.

5. β-блокаторы второго поколения

Данлоп и Шенкс изучали ряд соединений, основываясь на структуре неселективных β-блокаторов; в конце концов в 1968 году они обнаружили практолол (N-[4-[2-Гидрокси-3-[(1-метилэтил)амино]пропокси]фенил]ацетамид) [40]. В то же время авторы выявили, что некоторые соединения, такие как N-изопропилметоксамин и диметилизопропилметоксамин блокировали β-рецепторы в периферических кровеносных сосудах собак и предположили, что такой ответ может быть связан с соединениями, содержащими атом металла, присоединенный к альфа-углероду. В отличие от этих молекул, практолол представляет собой бензилацетамид в пара-положении и является первым β-блокатором, проявляющим селективность в отношении β₁-адренергических рецепторов (Рис. 1) [40]. Как и пропранолол, практолол содержит один хиральный центр и образует рацемическую смесь R- и S-энантиомеров, в которой R-стереоизомер (R- конфигурация при гидроксильной группе) не обладает фармакологическим действием, в то время как изоформа S опосредует все эффекты, связанные с антагонистическим действием на β₁-адренергические рецепторы [31].

В этом контексте Данлоп и Шенкс показали, что инфузия практолола в течение 30 минут (1–100 мкг/кг/мин) позволяет достичь его антагонистического действия по отношению к изопреналину (0,2 мкг/кг/мин) и снизить частоту сердечных сокращений; при дозе 0,5 мг/кг он противодействует повышению частоты и силы сокращений сердечной мышцы, вызываемому агонистом. Также показано, что практолол противодействует пропранололу (1–25 мг/кг/мин) и пронетанолу (4–100 мг/кг/мин), являющимися представителями β-блокаторов первого поколения. Однако практолол не ослабляет гипертензию, вызванную изопреналином, что позволяет сделать предположение о его кардиоселективности по отношению к β1-адренергическим рецепторам. Для проверки этой гипотезы изопреналин (0,1 мг/кг) вводили совместно либо с пропранололом (0,1–0,4 мг/кг), либо с практололом (1–4 мг/кг), затем давали гистамин, который вызывает бронхоспазм. Животные, которые получали пропранолол, а затем гистамин, погибали, показывая, что пропранолол противодействует бронхолитическому эффекту изопреналина и благоприятствует бронхоспазму в ответ на гистамин. В соответствии с этим, животные, которые получали практолол, выживали, поскольку у них отсутствовало антагонистическое действие по отношению к β₂-адренергическим рецепторам, и, таким образом, бронхолитическому эффекту изопреналина противодействовал бронхосуживающий эффект гистамина. Эти эксперименты помогли подвердить идею селективного действия практолола на β₁- адренергические рецепторы [40].

Атенолол (4-(2'-гидрокси-3'-изопропиламинопропокси) фенилацетамид) — другой β-блокатор второго поколения. Его разработали в 1973 году Баррет с соавт., основываясь на характеристиках практолола. Препарат имеет только одно структурное отличие — замену бензилацетамида на фенилацетамид, но по-прежнему в пара-положении (Рис. 1) [41]. Как и практолол, атенолол содержит один хиральный центр и образует рацемическую смесь из R- и S-энантиомеров, в которой R-стереоизомер (R-конфигурация при гидроксильной группе) не обладает фармакологическим действием, а все антагонистические свойства в отношении β₁-адренергических рецепторов сосредоточены в S-изомере [31].

В этом контексте у атенолола обнаруживается такая же селективность по отношению к β₁-адренорецепторам по сравнению с β₂; он показывает сходный с таковым у практолола антагонистический эффект, выражающийся в противодействии повышению частоты сердечных сокращений in vivo, вызванных изопреналином. Кроме того, при измерении способности атенолола противостоять сосудорасширяющему эффекту изопреналина оказалось, что атенолол уступает пропранололу. Исследования in vitro показали, что пропранолол и атенолол проявляют сравнимую антагонистическую активность по отношению к хронотропному действию изопреналина; при этом атенолол уступает пропранололу при противодействии расслаблению трахеи, вызванному изопреналином. Эти результаты демонстрируют кардиоселективность представителей второго поколения β-блокаторов по сравнению с β-блокаторами первого поколения [41].

С точки зрения фармакокинетических свойств атенолол представляет собой гидрофильный препарат с уровнем всасывания около 50 %. Период его полувыведения составляет 5–8 часов. Элиминируется атенолол преимущественно почками без какой-либо биотрансформации и присутствует в моче в первоначальной форме [28]. Nobre с соавт. оценили антигипертензивный эффект атенолола в дозировке 90 мг/кг, используя модель «две почки — один зажим» (2K1C), и сравнили эффекты этого β-блокатора с другими антигипертензивными препаратами, такими как гидрохлоротиазид (в дозе 20 мг/кг) и лозартан (в дозе 10 мг/кг). Через 15 дней применения для всех этих лекарственных препаратов наблюдалось снижение артериального давления, но атенолол также продемонстрировал снижение частоты сердечных сокращений [42]. Терапию атенололом (25–100 мг) также проводили у пациентов, перенесших три еженедельные сессии диализа, что повышает артериальное давление вследствие усиления симпатической активации и активности ренин-ангиотензиновой системы. В этом сценарии атенолол давали после каждой сессии диализа на протяжении двадцати месяцев и каждые три месяца проводили измерения. Было показано, что препарат снижает систолическое и диастолическое давление крови. Это указывает на то, что антигипертензивный эффект атенолола связан с его способностью уменьшать сердечный выброс и с его активностью в отношении ренин-ангиотензиновой системы [43].

Помимо этого, атенолол продемонстрировал благоприятные эффекты у лиц, страдающих стенокардией. Tardif с соавт. оценили эффект этого β-блокатора второго поколения в дозе 50 мг в течение одного месяца, за которым следовало применение дозы 100 мг на протяжении трех месяцев. Обе дозы атенолола снижали частоту сердечных сокращений во время физического осмотра и отдыха. Кроме того, применение атенолола в обеих дозировках уменьшало число приступов стенокардии в неделю и, как было показано, повышало выносливость пациента при физических упражнениях, о чем говорит увеличение продолжительности упражнений и времени до развития приступа стенокардии. Эти благоприятные эффекты являются следствием его способности снижать как силу, так и частоту сердечных сокращений и таким образом уменьшать потребность миокарда в кислороде [44].

Метопролол, третий представитель β-блокаторов второго поколения, был представлен в 1973 году Ablad с соавт. [45]. Этот антагонист β1-адренергических рецепторов был разработан на основе структуры алпренолола (1-(2-аллилфенокси)-3-изопропиламинопропан-2-ол) — неселективного β-блокатора, не рассмотренного в данном обзоре. Были изучены серии мета- и пара-аналогов алпренолола, и пара-соединения продемонстрировали более высокое сродство к β₁-адренергическим рецепторам по сравнению с изоформой β₂. Результатом этого стал синтез множества пара-замещенных феноксиизопропиламинопропанолов с терапевтическими эффектами метопролола (рис. 1) [45]. Метопролол также имеет хиральный центр и представлен рацемической смесью R- и S-энантиомеров, в которой R-стереоизомер (R- конфигурация при гидроксильной группе) не обладает фармакологическим действием, в то время как S-изоформа имеет все свойства агониста β₁-адренергических рецепторов [31].

Метопролол также показал сходную пропранололом способность противодействовать повышению силы и частоты сердечных сокращений, вызванному изопреналином (0,1 мкг/кг). Метопролол продемонстрировал более низкую, чем у пропранолола, способность противодействовать сосудорасширяющему и бронхолитическому эффектам изопреналина. После этих экспериментов [45] была установлена кардиоселективность метопролола по отношению к β1-рецепторам. Основные фармакокинетические свойства метопролола включают липофильность, интенсивный пресистемный метаболизм и время полувыведения от трех до четырех часов [28].

Ljung с соавт. изучали антигипертензивные эффекты метопролола на линии крыс склонных к спонтанной гипертензией (SHR). У животных было показано снижение артериального давления после перорального приема метопролола (0,7 ммоль/кг) в течение пяти месяцев. Такой же эффект наблюдался после внутривенного введения метопролола (15 мкмоль/кг) в течение четырех дней и перорального (0,7 ммоль/кг) — на протяжении тринадцати дней [46]. Sumbria с соавт. также наблюдали антигипертензивный эффект у пациентов с гипертензией, получавших метопролол (25–200 мг). Спустя шесть месяцев после начала лечения метопролол cнижал как систолическое, так и диастолическое давление крови до нормального уровня, не влияя на массу левого желудочка. Эти результаты показали наличие антигипертензивного эффекта без антигипертрофического действия [47].

Cocco и Chu показали, что метопролол (50–200 мг) также проявляет благоприятные эффекты у пациентов со стенокардией. Применение метопролола на протяжении двадцати месяцев снижало число приступов в неделю по сравнению с группой плацебо. Более того, также наблюдалось снижение частоты сердечных сокращений и как систолического, так и диастолического давления в покое и при физическом обследовании; кроме того, увеличивалось общее время физических упражнений и их длительность перед приступом стенокардии [48].

В исследовании MERIT-HF изучали применение метопролола пациентами, страдающими от застойной сердечной недостаточности. Полученные результаты показали, что среди пациентов, получавших метопролол, снижался уровень смертности по сравнению с группой плацебо. Кроме того, были изучены и другие параметры, включая более низкий риск смерти в связи с сердечно-сосудистыми событиями, пониженный риск внезапной смерти и смерти, связанной с усугублением застойной сердечной недостаточности. Эти реакции напрямую связаны со способностью метопролола уменьшать энергетические потребности сердечной мышцы, что сопровождается ослаблением перестройки желудочка и снижением количества осложнений, связанных с нарушениями функции желудочков [49].

Эти результаты демонстрируют, что β-адренергические антагонисты второго поколения обладают селективностью по отношению к β₁-рецепторам. Они участвуют в снижении силы и частоты сердечных сокращений, что приводит к уменьшению сердечного выброса; также эти соединения ослабляют активацию ренин-ангиотензиновой системы, что тоже вносит вклад в понижение артериального давления. Таким образом, представители β-блокаторов второго поколения могут быть полезным фармакологическим выбором при лечении гипертензии, стенокардии и застойной сердечной недостаточности с меньшим риском побочных эффектов, связанных с антагонистическим действием по отношению к β₂-рецепторам.

6. β-блокаторы третьего поколения

В 1972 году Фармер с соавт. впервые охарактеризовали лабеталол (5-{1-гидрокси-2- [(1-метил-3- фенилпропил)амино]этил} салициламид) — молекулу, химически родственную AH3474 (5-(2-трет-бутиламино-1- гидроксиэтил)салициламид) и являющуюся более слабым антагонистом β-рецепторов, чем пропранолол [50]. Лабеталол содержит два хиральных центра, вследствие чего образует четыре стереоизомера, среди которых RR отвечает за ингибирование β₁-рецепторов, в то время как SR обладает способностью блокировать α₁ (рис. 1) [31].

В 1975 году Кеннеди и Леви показали, что лабеталол — первый представитель β-блокаторов третьего поколения и антагонист изопреналина — вызывал снижение силы и частоты сердечных сокращений. Помимо антагонистического действия на β-адренергические рецепторы лабеталол проявил антагонистический эффект по отношению к α₁-адренергическим рецепторам. Авторы упомянутого исследования также сообщили, что лабеталол (1 мг/кг) вызывает сдвиг кривой диастолического давления для фенилэфрина и норадреналина, которые являются сильными α₁-адреномиметиками. Более того, было выявлено, что лабеталол (3 мг/кг) уменьшал гипертензивное действие норадреналина in vivo [51]. В отношении фармакокинетических характеристик лабеталола можно сказать, что это хорошо всасывающийся препарат, который подвергается интенсивному пресистемному метаболизму и имеет период полувыведения от трех до восьми часов [28].

Другие β-блокаторы третьего поколения были разработаны несколькими годами позже. Карведилол (карбазолил-(4)-окси)-3-(2-метоксифеноксиэтил)-амино)-пропранол-(2)) — второй представитель β-блокаторов третьего поколения, структурно сходный с каразололом — антагонистом, обладающим кардиотоксичностью при высоких дозах. 2-метоксифенилэтильный остаток при алифатическом азоте отвечает за сосудорасширяющие свойства карведилола. Карведилол также содержит один хиральный центр, образуя рацемическую смесь, в которой S-стереоизомер обладает антагонистическим действием по отношению к β1-адренергическим рецепторам, в то время как и R- и S-стереоизомеры блокируют α₁-рецепторы (рис. 1) [31].

В контексте этого в 1982 году Bartsch с соавт. показали, что карведилол представляет собой мощный антагонист β-адренорецепторов, также блокирующий α₁-рецепторы [52]. Карведилол — липофильный препарат с высоким уровнем абсорбции, который претерпевает значительные пресистемные превращения и имеет период полувыведения в интервале от семи до десяти часов [28].

Eggertsen с соавт. лечили пациентов с гипертензией антагонистом третьего поколения в дозировке 25 мг и обнаружили быстрое снижение как систолического, так и диастолического давления крови в совокупности со значительным уменьшением периферического сосудистого сопротивления. Последнее в дальнейшем оказалось особенной характеристикой β-блокаторов третьего поколения, которая связана с действием представителей этого класса препаратов на α₁-адренергические рецепторы [53]. Sabellek с соавт. ежедневно давали лицам с гипертензией две дозы карведилола в течение двадцати месяцев или одну дозу на протяжении шести месяцев; они обнаружили снижение как систолического, так и диастолического давления до нормального уровня. Что более важно, карведилол снижал артериальное давление в течение 2 часов после приема. Такой ответ сохранялся на протяжении 24 часов — явление, которое не наблюдалось в случае β-блокаторов первого и второго поколений [54]. Недавно Чэнь с соавт. изучали действие карведилола у крыс с гипертензией. После того, как крысы получали 25 мг/кг в течение восьми недель, было обнаружено, что прием карведилола понижает артериальное давление независимо от активации NOS. Исследователи также показали, что применение карведилола привело к противофиброзному и защитному эффектам по отношению к структуре миокарда этих животных [55].

Kaski с соавт. сообщили о положительных эффектах карведилола (25 мг) у пациентов со стенокардией. Применение карведилола на протяжении одной недели снижало частоту приступов стенокардии, что сопровождалось повышением выносливости при выполнении тестов с физическими упражнениями. Такой положительный эффект карведилола связан с его способностью уменьшать частоту и силу сердечных сокращений с последующим снижением потребности сердечной мышцы в кислороде [56]. Kowalski с соавт. также показали, что у пациентов со стенокардией, получавших 25 и 50 мг карведилола на протяжении четырех месяцев повышалась активность антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза, каталаза и глутатионпероксидаза [57]. Такой антиоксидантный эффект β-блокаторов третьего поколения не наблюдался при применении представителей второго поколения [58].

Zepeda с соавт. выяснили, что антигипертензивный эффект карведилола (12,5 мг в течение двадцати недель) сопровождался улучшением функции эндотелия, которое не зависело от повышения уровня NO в плазме и в большей степени было связано с уменьшением окислительного стресса, который проявлялся снижением концентрации 8-изопростана в плазме и малонового диальдегида в эритроцитах [59]. Le с соавт. наблюдали антиоксидантные эффекты карведилола. В более позднем исследовании эффект карведилола сравнивали с таковым у метопролола у животных с застойной сердечной недостаточностью. Карведилол продемонстрировал антигипертрофическое, антифиброзное и проангиогенное действие. И метопролол, и карведилол снижали артериальное давление, но у метопролола отсутствовали дополнительные β-адренергические эффекты, которые характерны для β-блокаторов третьего поколения [60]. Джонссон с соавт. сравнили эффекты карведилола и атенолола у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Хотя оба препарата вызывали снижение систолического и диастолического давления и частоты сердечных сокращений до нормального уровня, карведилол продемонстрировал более сильное антиоксидантное действие по сравнению с атенололом, подчеркивая клиническое преимущество β-блокаторов третьего поколения [61].

Небиволол — последний β-блокатор третьего поколения — был представлен в 1988 году Van de Waters с соавт. [62]. Это единственный антагонист, полностью отличающийся по молекулярной структуре от пропранолола [31, 62]. Небиволол (1-(6-фторохроман-2-ил)-2-[2-(6-фторохроман-2-ил)-2-гидроксиэтиламино]этанол) содержит четыре хиральных центра, в то время как остальные β-блокаторы — только один или два. Интересно, что, в отличие от большинства β-блокаторов, β₁-антагонистический эффект присущ SRRR-энантиомеру небиволола, в то время как SSSR- действует как сосудорасширяющий агент (рис. 1) [31].

Было показано, что при низких концентрациях небиволол противодействует повышению частоты сердечных сокращений, вызванным изопреналином, хотя сравнительно высокие дозы небиволола необходимы для достижения антагонистического действия по отношению к расслаблению гладкой мускулатуры трахеи. Это демонстрирует высокую селективность небиволола к β₁-адренергическим рецепторам. Кроме того, небиволол способен снижать артериальное давление у крыс с гипертензией в более низких дозах, нежели пропранолол или атенолол — представители β-блокаторов первого и второго поколения соответственно. Антигипертензивное действие было связано с быстрым снижением периферического сопротивления сосудов, что является характерной чертой β-блокаторов третьего поколения. По своим фармакокинетическим свойствам небиволол — хорошо всасывающееся вещество, но со значительной пресистемной элиминацией. Период полувыведения — около двадцати часов; выведение происходит с фекалиями (44 %) и мочой (37 %) [63]. На основе его фармакологических характеристик было проведено несколько клинических испытаний, в которых оценивали антигипертензивный эффект небиволола в дозах, варьирующих от 5 до 40 мг в день. В этих исследованиях наблюдали снижение как систолического, так и диастолического давления, подтверждающего антигипертензивный эффект [64–66].

В 2014 году Цзан с соавт. показали полезные эффекты небиволола на мышах с острым инфарктом миокарда. Применение небиволола на протяжении четырех недель снижало количество соединительной ткани, уменьшало диаметр левого желудочка в конце систолы и в диастоле, улучшало фракцию выброса и сократимость сердца. Небиволол также проявил антиапоптотическое действие по отношению к кардиомиоцитам. Все эти эффекты связаны с β₃-адренорецептор-опосредованной активацией NOS [67].

Ceron с соавт. сравнивали эффекты небиволола и метопролола у крыс с гипертензией. Оба антагониста β-адренергических рецепторов оказывали противогипертрофическое действие в ткани аорты, сопровождавшееся системным и сосудистым антиоксидантным эффектом. Кроме того, применение небиволола снижало желатинолитическую активность матриксной металлопротеиназы 2 (MMP-2) и ее содержание в аорте, а также гипертрофию тканей. Ни один из этих эффектов не наблюдался после применения метопролола [68]. Rizzi с соавт. рассмотрели эффекты небиволола в сердце крыс с гипертензией и показали много сходства с результатами предыдущего исследования: небиволол оказывает антигипертензивное, антигипертрофическое и антиоксидантное действие, при этом снижая желатинолитическую активность MMP-2 и содержание фермента в сердце [69].

Zepeda с соавт. продемонстрировали полезные эффекты небиволола у пациентов с гипертензией, которые получали 5 мг препарата в день на протяжении двадцати недель. У них происходило расширение плечевой артерии, связанное с повышением уровня NO в плазме [59]. Такое действие небиволола на эндотелий может быть связано с повышенной экспрессией эндотелиальной NOS (eNOS), как было показано в работе Чжоу с соавт. [70]. Однако в дальнейшем оказалось, что именно этот эффект был следствием активации β₃-адренергических рецепторов [71].

Сосудорасширяющее действие небиволола, которое опосредуется повышением уровня NO, также связано с благоприятными эффектами у пациентов с эректильной дисфункцией. Doumas с соавт. исследовали 29 пациентов с гипертензией, которые в течение шести месяцев получали метопролол или атенолол с дальнейшей их заменой на небиволол. При такой замене обнаружилось улучшение эректильной функции у двадцати пациентов, а одиннадцать позже сообщили о ее нормализации [72]. Brixius с соавт. выявили, что после применения метопролола на протяжении двадцати недель у пациентов с гипертензией и эректильной дисфункцией в анамнезе эректильная функция ухудшалась в соответствии с Международной шкалой индекса дисфункции. Напротив, у пациентов, получавших небиволол не проявлялись изменения в эректильной функции [73].

На основании этих результатов небиволол рекомендуется для лечения гипертензии и инфаркта с застойной сердечной недостаточностью или без нее. Более того, хотя прочие β-адренергические антагонисты обычно не считаются препаратами первой линии при лечении гипертензии [74, 75], небиволол показал эффективность, сходную с блокаторами кальциевых каналов, антагонистами AT1-рецепторов (сартанов) и ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) при снижении систолического и диастолического давления крови у взрослых с легкой и средней гипертензией [76–78].

Таким образом, β-блокаторы третьего поколения оказывают благоприятные эффекты у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями по сравнению с представителями двух предыдущих поколений. Небиволол и карведилол способны снижать периферическое сопротивление сосудов и таким образом уменьшать интенсивность работы сердца, что сопровождается уменьшением потребности миокарда в кислороде. Кроме того, представители β-блокаторов проявляют ангиогенные, антигипертрофические, антиоксидантные, противофиброзные и антиапоптотические свойства, что приводит к снижению артериального давления, ослаблению ремоделирования миокарда и уменьшению эндотелиальной и сердечной дисфункции.

Заключение

После разработки пропранолола селективность β-блокаторов по отношению к β1-адренергическим рецепторам повышалась параллельно с ростом их терапевтической безопасности, особенно для пациентов с диабетом и с нарушением функции легких. Недавно, с разработкой третьего поколения β-блокаторов, было показано, что антагонистическое действие на β₁-адренергических рецепторы является лишь частью эффектов, среди которых — снижение периферического сопротивления сосудов, благодаря блокированию α₁-адренорецепторов, повышение активности eNOS, антигипертрофические и антиоксидантные свойства. Таким образом, применение небиволола и карведилола как представителей третьего поколения β-блокаторов улучшает выживаемость пациентов, страдающих от гипертензии, стенокардии и застойной сердечной недостаточности.