Роль иммунных клеток в резистентности рака простаты к терапии
Рак предстательной железы (РПЖ) является наиболее часто диагностируемым раком у мужчин и занимает второе место среди причин смертности от рака у мужчин. Основным видом лечения данного заболевания является андрогенная депривация, поскольку активация андрогеновых рецепторов лежит в основе прогрессии РПЖ. Стимуляция опухоли андрогенами блокируется гормональной терапией или хирургической кастрацией. Прекращение активации андрогеновых рецепторов лишает опухолевые клетки сигналов к выживанию и делению и приводит к регрессии опухоли. Однако в большинстве случаев со временем пациенты становятся нечувствительными к данному лечению. В таких случаях рак определяют как кастрационно-резистентный РПЖ (КРРПЖ) — агрессивное заболевание с неблагоприятным прогнозом. Гормональное лечение теряет свою эффективность, поскольку даже при кастрационном уровне тестостерона в сыворотке крови сохраняется активация андрогеновых рецепторов в опухолевых клетках.
Каким образом развивается резистентность к терапии? Традиционно предполагают клональную эволюцию под давлением терапии. Гиперэкспрессия андрогеновых рецепторов в результате амплификации генов, альтернативный сплайсинг, активация альтернативных сигнальных путей — до недавнего времени среди потенциальных причин рассматривались только процессы, происходящие в опухолевых клетках. Опухолевое микроокружение, несмотря на установленную роль в развитии опухолей, исключалось из рассмотрения. Тем не менее, известно, что КРРПЖ характеризуется повышенной инфильтрацией миелоидными супрессорными клетками (MDSC). Эти иммунные клетки способствуют прогрессии различных опухолей, подавляя противоопухолевый иммунный ответ и стимулируя ангиогенез. В новом исследовании показан механизм, который могут использовать MDSC для поддержания опухолевого роста в условиях андрогенной депривации.
В работе использовались мышиные модели РПЖ. В качестве лечения проводили хирургическую кастрацию, которая приводила к временной регрессии опухоли. После чувствительной фазы опухоли снова прогрессировали, переходя в фазу КРРПЖ. Активация андрогеновых рецепторов после первоначального снижения снова повышалась в резистентной фазе. При этом значительные изменения происходили и в опухолевом микроокружении! Анализ популяций иммунных клеток показал, что инфильтрация опухолей MDSC повышалась после кастрации, сопровождая возникновение опухолей, устойчивых к андрогенной депривации. При этом содержание эффекторных иммунных клеток, таких как опухоль-инфильтрирующие макрофаги, снижалось. Таким образом, характер опухолевого микроокружения изменялся на более иммунореактивный.
Связь между активацией андрогеновых рецепторов и изменениями в микроокружении оказалась прямой. При предотвращении инфильтрации опухолей MDSC опухоли не прогрессировали в КРРПЖ, или переход в эту фазу происходил значительно позже (в зависимости от модели), экспрессия генов-мишеней андрогенового сигнального пути была снижена, значительно повысилась выживаемость. В поисках фактора, опосредующего влияние MDSC на устойчивость опухолевых клеток к андрогенной депривации, авторы изучили изменение экспрессии генов в опухолях после кастрации. Экспрессия факторов, которые ранее связывались с регуляцией андрогенового сигнального пути, таких как интерлейкин 6, не изменялась. Оказалось, что наиболее значительно повышалась экспрессия интерлейкина 23 (ИЛ-23) и его рецептора. Исследование иммунного инфильтрата опухоли подтвердило, что именно MDSC были основным источником ИЛ-23 (опухоль-инфильтрирующие макрофаги также вносили небольшой вклад в секрецию ИЛ-23). При этом MDSC, извлеченные из опухолей после кастрации, экспрессировали больше ИЛ-23 по сравнению с опухолями, не подвергавшимися лечению. Аналогичные результаты были получены и на биоптате. MDSC, инфильтрирующие опухоли пациентов с РПЖ, экпрессировали ИЛ-23, и значения экспрессии были выше для кастрационно-резистентных опухолей по сравнению с кастрационно-чувствительными и по сравнению с опухолями до андрогенной депривации.
Способность ИЛ-23 активировать андрогеновый сигнальный путь в опухолевых клетках была подтверждена in vitro на органоидах, полученных из материала пациентов с РПЖ, и в мышиных моделях. Генетическое удаление ИЛ-23 из клеток миелоидного ряда привело к значительному замедлению роста опухоли и ее перехода в КРРПЖ, увеличило выживаемость. Экспрессия генов-мишеней андрогенового сигнального пути в таких опухолях была снижена. И самое главное, ингибирование ИЛ-23 позволило вернуть чувствительность к андрогеновой депривации в мышиной модели. Энзалутамид — ингибитор андрогеновых рецепторов, не показывающий результатов при КРРПЖ, в сочетании с анти-ИЛ-23 привел к регрессии опухоли, сопровождающейся ингибированием андрогенового сигнального пути и апоптозом опухолевых клеток. Связующим звеном между ИЛ-23 и андрогеновым сигнальным путем оказалась сигнальная ось pSTAT3–RORγ. Связывание ИЛ-23 с его рецептором на опухолевых клетках активирует данную ось, что приводит к транскрипции андрогенового рецептора и генов-мишеней этого сигнального пути.
Таким образом, резистентность к терапии при раке предстательной железы может быть вызвана не только эволюцией опухоли, но и изменениями в микроокружении, в данном случае — в его иммунном компартменте. Нарушение паракринной связи между MDSC и опухолевыми клетками в результате ингибирования ИЛ-23 может вернуть чувствительность к терапии РПЖ. Клинические испытания такого лечения могут быть проведены в скором времени, поскольку хорошая переносимость данных антител уже показана при других патологиях.
Источник:
Calcinotto A. et al. IL-23 secreted by myeloid cells drives castration-resistant prostate cancer //Nature. – 2018. – С. 1.
