Кто такой Mr. Тимус?
Автор: Вероника Егорова
Редакция: Александр Табакаев

Тимус (вилочковая железа) впервые начал своё эволюционное формирование у хрящевых рыб и сохранился у человека. Его основной функцией является продуцирование Т-лимфоцитов (буква «Т» является сокращением от слова «тимус»), формирующих иммунитет. Однако, как истинный герой, тимус покидает «поле боя» достаточно рано, оставляя после себя бравых защитников, способных вступать в схватку с инфекцией и тем самым сохранять наше здоровье на более долгий срок. Что же представляет из себя вилочковая железа и почему ее стоит ценить, как любой другой орган в организме? Постараемся с этим разобраться.

Тимус — эндокринная железа, участвующая в формировании иммунитета. У человека тимус появляется на шестой неделе внутриутробного развития в верхнем средостении и достигает своей максимальной функции в период половой зрелости, после чего начинается инволюция (старение), и он замещается жировой тканью.

Сама по себе вилочковая железа — небольшой розовато-серый орган нежной структуры, имеющий две доли, покрытые и разделенные плотной соединительнотканной капсулой. Капсула состоит из внешней (корковой) и внутренней (мозговой) зон. Корковое вещество богато кровеносными сосудами, состоит из гемопоэтических клеток и клеток эктодермального происхождения.

Первая группа подразделяется на две подгруппы: клетки лимфоидного ряда (Т-лимфоциты) и клетки макрофагального ряда (макрофаги, дендритные и интердигитирующие клетки), которые запускают апоптоз и удаление погибших клеток.

Ко второй группе относятся: опорные, звёздчатые клетки и «клетки-няньки». Опорные клетки формируют гемато-тимусный барьер, препятствующий попаданию антигенов из крови в орган. Звёздчатые клетки продуцируют гормоны тимуса: тимозин, тимопоэтин, тимулин, необходимые для синтеза, дифференцировки и активации Т-лимфоцитов соответственно. «Клетки-няньки» формируют среду для развития и созревания лимфоцитов.

Как говорилось ранее, тимус является органом, продуцирующим Т-лимфоциты, необходимых для формирования приобретенного иммунитета. Основная задача этих клеток состоит в том, чтобы распознавать чужеродные или собственные измененные антигены на поверхности клетки в комплексе, получившем название главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, МHC). Наиболее высокий уровень продукции Т-лимфоцитов достигается в возрасте до двух лет, затем он начинает быстро уменьшаться. Почему же количество данных клеток в крови остается в пределах 65–80 % всех лимфоцитов на протяжении долгих лет? Во-первых, большая часть популяции Т-лимфоцитов является долгоживущей. Во-вторых, Т-клетки обладают свойством избирательной пролиферации при встрече с антигеном, что позволяет их численности раз за разом увеличиваться (клональная экспансия).

А теперь всё по порядку. Молодые предшественники Т-лимфоцитов попадают в корковый слой тимуса из костного мозга гематогенным путем. Здесь они получают название «тимоциты». Клетки постепенно проходят процессы пролиферации и созревания. Но прежде, чем Т-клетки получат свои характерные черты, они проходят тщательный отбор, который делится на два этапа. Первый — позитивная селекция: тимоцит, приобретая рецепторы, учится распознавать собственные антигены тканевой специфичности, экспрессированные на эпителиальных клетках коры тимуса. Загвоздка заключается в том, что существуют сотни аллелей разных антигенов тканевой совместимости. При этом на клетках определенного индивидуума экспрессирована только малая их часть. Следовательно, тот тимоцит, который имеет подходящий рецептор к такому индивидуальному набору антигенов тканевой специфичности, сможет получить сигнал для дальнейшей дифференцировки и вступить во второй этап отбора.

Второй этап называется негативной селекцией. В данном случае тимоциты постепенно мигрируют из коркового слоя в мозговой, постоянно контактируя с эпителиальными клетками, макрофагами и дендритными клетками и их медиаторами. Задача этих клеток — презентация антигенных пептидов самого организма в комплексе с собственными антигенами тканевой совместимости для их распознавания Т-лимфоцитами. Так зрелый Т-лимфоцит при встрече с антигенным пептидом, специфичным для его рецепторов, получает сигнал к активации, в то время как в молодом тимоците запускаются процессы апоптоза.

Таким образом, шаг за шагом тимоциты приобретают характерные поверхностные рецепторы и антигены, включая маркеры субпопуляций CD4, CD8, определяющие их роль в становлении иммунного ответа организма. В процессе созревания Т-лимфоцитов на их мембране в определенной последовательности появляются поверхностные маркеры: CD2, CD3, CD5, CD28, TCR, CD4, CD8. По завершении созревания Т-лимфоциты приобретают один из вариантов поверхностного фенотипа, включающий CD4 или CD8. Т-хелперами называются лимфоциты, имеющие CD4+ маркеры, запускающие синтез и секрецию цитокинов (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, γ-IFN), играющих важнейшую роль в противовоспалительных реакциях организма. Цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры) имеют CD8+ маркер и при помощи цитолитического белка перфорина уничтожают опухолевые клетки, инфицированные вирусом. Еще одним представителем CD8 Т-клеток являются Т-супрессоры, которые регулируют интенсивность иммунного ответа, подавляя активность Т-хелперов, предотвращают развитие аутоиммунных реакций, защищают организм от нежелательных последствий иммунной реакции, а также от воспаления и аутоагрессии.

Пройдя нелегкий путь отбора и дифференцировки, лишь 2–5 % юных тимоцитов превращаются в зрелые Т-лимфоциты и снова попадают в циркуляцию, после чего заселяют Т-зависимые зоны периферических органов иммунной системы и пристально следят за нормальным функционированием нашего организма. Остальные 95–98 % Т-клеток, увы, погибают в тимусе путем индуцированного апоптоза.

Несмотря на неоценимый вклад в защиту организма, сам тимус является органом-мишенью для инфекционных агентов (вирусы, бактерии и грибы), приводящих к тяжелой атрофии и уменьшению общего тимопоэза. Например, у людей потенциально опасным для тимуса может быть вирус кори. Эта вирусная инфекция инициируется в дыхательных путях и систематически распространяется на несколько органов-мишеней, включая тимус, что приводит к тяжелой потере тимоцитов и иммуносупрессии. Но если тимус — центральный орган, отвечающий за иммунитет всего организма, то каким образом он защищает себя?

Недавние исследования показали, что тимус содержит значительное количество резидентных CD20+ В-клеток и имеет третий отсек, называемый периваскулярным пространством (PVS), который окружает кровеносные сосуды в капсуле, но отделен от эпителиального пространства тимуса. PVS тимуса является функциональной нишей для специфических плазматических клеток (ПК). У людей ПК находятся в костном мозге, обеспечивая длительную защиту от вирусов путем секреции антигенспецифических антител. Американский ученый Флорес с ассистентами доказал, что лимфоидные клетки, включая В-клетки, также присутствуют в PVS уже после первого года жизни и появляются в связи с выработкой стойких IgG. Следовательно, клетки тимусной памяти являются результатом реакции антивирусных В-клеток, выявленной в раннем возрасте. Результаты исследования показывают неоценимую роль тимусного PVS как ниши для вирусных антиген-реактивных плазматических клеток, которые обеспечивают внутреннюю защиту железы от патогенов.

Тимус является неотъемлемой частью нашего организма. Он начинает усиленно работать, когда мы еще не осознаем своего существования, но выходит из игры на пике наших возможностей. Иммунитет играет одну из ключевых ролей в защите всех органов и систем. В нашем организме постоянно идет борьба с патогенами, как возникающими в нем самом, так и поступающими извне. Однако благодаря тщательному отбору и качественной работе клеток иммунной системы, мы порой не ощущаем ожесточенных баталий внутри нас.

Хочется закончить фразой А. Шопенгауэра: «Девять десятых нашего счастья зависят от здоровья». И правда, чем лучше человек чувствует себя, тем более продуктивной и насыщенной становится его жизнь.

Источники:

1.Nuñez S. et al. The human thymus perivascular space is a functional niche for viral-specific plasma cells //Science immunology. – 2016. – Т. 1. – №. 6.

2. Bhandoola A., Artis D. Rebuilding the thymus //Science. – 2012. – Т. 336. – №. 6077. – С. 40-41.

3. Colmone A. In-house thymus protection squad. – 2017.

4. Введение в иммунологию. Строение и функциональная организация иммунной системы, УИРС по иммунологии Волгоградский Государственный Медицинский Университет. – 2011