Double-hit: как зарождается аутоиммунитет

Аутоиммунные заболевания представляются неизвестной переменной. «Наследственная предрасположенность и некоторая совокупность внешних факторов, выступающих в роли триггера» — так можно описать генез практически любой аутоиммунной патологии, что делает данную группу заболеваний привлекательной разве что с точки зрения ответа на экзамене, но ни в коем случае не способствует пониманию сущности подобных болезней. Механизмы срыва толерантности к собственным антигенам известны. Например, молекулярная мимикрия патогенов и нарушение гистогематических барьеров в иммунопривилегированных органах. Известно и существование в норме небольшого количества аутореактивных клеток в организме человека. Но эти явления распространены повсеместно, чего не скажешь о самих аутоиммунных заболеваниях. Этапы, происходящие между предрасполагающим событием и развитием самого заболевания остаются неизвестными. Не раскрыто и взаимодействие триггера и наследственных факторов. Между тем, исследования аутоиммунных заболеваний не стоят на месте. В данной статье рассмотрена модель двух ударов (double-hit model), которая несколько приоткрывает завесу над зарождением аутоиммунитета. А первым ударом в этой модели является лимфопения, а точнее гомеостатическая пролиферация лимфоцитов, следующая за ней.

Лимфопения — состояние, характеризующиеся снижением количества лимфоцитов. Она связана со многими аутоиммунными заболеваниями: наблюдается при ревматоидном артрите, аутоиммунном сахарном диабете, болезни Крона, системной красной волчанке (СКВ), первичных васкулитах и синдроме Шегрена. Также необходимо отметить, что саму лимфопению могут вызывать факторы, связанные с возникновением аутоиммунных заболеваний. Сюда можно отнести инфекции (в том числе вирусные) и различные иммунодефициты. Частота встречаемости аутоиммунных заболеваний у людей с первичными иммунодефицитами (к примеру, синдромы Омена и Ди Джорджи) превышает общую популяционную. Вторичные иммунодефициты (ВИЧ-инфекция, облучение, применение различных лекарственных средств) также связаны с аутоиммунитетом. Даже наследственные факторы, не приводящие к первичным иммунодефицитам, но опосредующие лимфопению, могут фигурировать в аутоиммунной патологии. Так, при СКВ у пациентов присутствует ускоренный апоптоз лимфоцитов, связанный с усиленной экспрессией на них молекул CD95, связывающих белок Fas (проапоптотический фактор).

Связь лимфопении с аутоиммунными заболеваниями очевидна. Однако не слишком ясно, как лимфопения может приводить к потере иммунологической толерантности, ведь связь этих явлений не доказывает происхождение аутоиммунитета от лимфопении. То, как аутоиммунитет может опосредовать уменьшение популяции лимфоцитов, понятно. К примеру, происходит формирование антилимфоцитарных антител, которые действительно находят при некоторых заболеваниях, в частности, при СКВ. Лимфопения же характеризуется снижением количества лимфоидных клеток, что должно наоборот ослабить иммунный ответ; на этом построена терапия аутоиммунных заболеваний на данном этапе. Но в организме, как в системе, поддерживающей свой гомеостаз, действие рождает противодействие. Это противодействие лимфопении имеет под собой смысл быстрого восстановления численности иммунных клеток. Данное явление, описанное как гомеостатическая пролиферация, индуцированная лимфопенией (lymphopenia-induced proliferation, LIP) касается Т-клеточного звена иммунитета.

Гомеостатическая пролиферация — это термин, используемый для описания медленной экспансии наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти, когда они сталкиваются с истощением общего пула Т-лимфоцитов при лимфопении. Выделяют также спонтанную пролиферацию, которая представляет собой быстрое увеличение количества наивных Т-клеток, а также их дифференцировку в клетки памяти (некоторые авторы объединяют эти два явления как разные формы LIP, так как в экспериментах при переносе популяции Т-клеток в организм с лимфопенией наблюдались оба варианта пролиферации).

Гомеостатическая пролиферация — это обоюдоострый меч для организма. С одной стороны, это физиологический ответ, восстанавливающий популяцию нормальных T-клеток во время лимфопенических состояний, таких как вирусные инфекции или облучение. С другой стороны постулируется, что хроническая лимфопения может привести к распространению высокоаффинных аутореактивных клонов Т-лимфоцитов, которые способны вызвать аутоиммунитет в генетически восприимчивом организме. Именно это явление и легло в основу первого удара в модели double-hit. В условиях лимфопении периферические Т-клетки нуждаются в распознавании комплексов пептид+MHC (pMHC), в том числе и комплексов с аутопептидами, которых в организме больше, чем инородных. При связывании pMHC с TCR (T-cell receptor) лимфоцит получает активационный сигнал, что приводит к клеточной пролиферации. Важно отметить, что в экспериментах на мышах исключение чужеродных антигенов не предотвратило LIP, что доказывает центральную роль в этом явлении собственных пептидов организма. Такое представление антигенов осуществляется в периферических лимфатических узлах. Также, для успешной LIP необходимы гомеостатические цитокины, из которых основным является IL-7. В условиях лимфопении сокращается количество клеток, чувствительных к IL-7, что приводит к относительному увеличению его концентрации (для оставшихся клеток). Такое повышение уровня цитокина также индуцирует деление в Т-лимфоцитах.

Само по себе представление собственных антигенов не приводит к аутоиммунитету, ведь подобную проверку проходит каждый Т-лимфоцит в организме — речь о положительной селекции Т-клеток в тимусе. Однако, вслед за положительной тимической селекцией следует отрицательная, которая и устраняет аутореактивные клетки (но не абсолютно все, как было отмечено в начале). Поэтому, для LIP так же необходимы механизмы, направленные на сохранение лимфоцитарного гомеостаза и предотвращение аутоиммунитета. Именно на это звено и приходится второй удар в модели double-hit, на контроль за состоянием популяции лимфоцитов, интенсивно пролиферирующих в условиях лимфопении.

Контроль за возрастающей популяцией Т-лимфоцитов осуществляется с двух позиций. Первая — это конкуренция между лимфоцитами. В любой среде с ограниченными ресурсами возникает конкуренция за их использование, и организм не представляет исключение. В данном контексте, ресурсами для LIP выступают комплексы pMHC и гомеостатические цитокины (IL-7). За цитокины происходит борьба между всеми Т-клетками, в то время как за комплексы pMHC конкурируют клоны Т-лимфоцитов с похожим репертуаром TCR. Чем сильнее сродство TCR к pMHC, тем более благоприятные условия для пролиферации данной клетки создаются, ведь она получает более сильные активационные сигналы. Авидность TCR может влиять и на конкуренцию за цитокины, т.к. при активации повышается экспрессия цитокиновых рецепторов. Следовательно, Т-клетка с большим сродством к антигену (аутоантигену) оказывается в более выгодных условиях. Это создает предпосылки к аутоиммунитету. Однако количество таких клеток в норме невелико, и масса других, неаутореактивных Т-лимфоцитов, потребляя ресурсы в виде pMHC и IL-7, сдерживают рост популяции аутоагрессивных клеток. Но такая ситуация справедлива, если этих клеток немного. При нарушении иммуногенеза в тимусе, или иных ситуациях, сопровождающихся повышением количества аутоагрессивных Т-лимфоцитов, LIP может усилить их распространение. Поэтому существует также вторая линия контроля, которая включает в себя регуляторные Т-клетки (Treg) и другие факторы. На сегодняшний день к ним относят цитокин TGF-β, супрессивную молекулу PD-1 и тирозинфосфатазу PTPN-2, однако их, вероятно, гораздо больше. Treg не только контролируют LIP напрямую с помощью супрессии аутореактивных клонов, но и являются эффективными конкурентами за ресурсы с другими популяциями Т-лимфоцитов. Способность Treg подавлять аутоиммунитет при LIP зависит от TGF-β, так как при выключении его функции в мышах, Treg теряют способность предотвращать аутоиммунные реакции. TGF-β — иммунорегуляторный цитокин, который действует непосредственно на пролиферирующую популяцию Т-клеток, ограничевая LIP. PD-1, мембранный фактор, ингибирует активацию Т-лимфоцитов и снижает аутоиммунитет, в частности и во время лимфопении. Тирозинфосфатаза PTPN2 обладает способностью ослаблять передачу сигналов TCR и активируется в наивных Т-клетках, подвергающихся быстрой форме LIP, тем самым ослабляя их пролиферативный потенциал.

Генетические полиморфизмы данных факторов связаны с возникновением аутоиммунитета. Трансгенные мыши с подобными дефектами при лимфопении развивали различные аутоиммунные поражения, например имели проявления, схожие с СКВ. Данные эксперименты подтверждают модель double-hit, так как сама по себе лимфопения не смогла вызвать аутоиммунитет. Помимо врожденных дефектов, нарушение контроля за иммунным гомеостазом может достигаться и при усиленном воспалении, как это например наблюдается у ВИЧ-инфицированных пациентов с развившимся воспалительным синдромом иммунного восстановления (immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS). Следовательно, любое событие, способное оказывать влияние на контроль за пролиферирующей популяцией Т-лимфоцитов, может выступать в качестве второго удара. А далее, нарушение регуляции лимфоцитарного гомеостаза ведет к условиям, дающим преимущества аутореактивным Т-клеткам. И в финале, от преобладания той или иной популяции, специфичной к определенным антигенам, вероятно, зависит вид и течение аутоиммунного заболевания.

Модель double-hit по сути представляет стандартную мультиказуальную гипотезу развития патологии с предрасполагающими факторами и триггером (лимфопенией). Однако, в ее основе лежит четкое объяснение, как именно происходит их взаимодействие. Double-hit также открывает широкий простор для исследовательской деятельности. Множество других клеток может быть изучено на предмет изменения лимфоцитарного гомеостаза, например, антигенпредставляющие клетки (дендритные клетки в особенности). Это позволит разработать новые методы воздействия на иммунитет. Даже при сформировавшимся аутоиммунном заболевании, иммунная система продолжает динамически меняться, о чем говорит возникновение у пациента новых аутоиммунных патологий при уже существующей. Иммунносупрессивная терапия, применяемая на данном этапе несовершенна; она дает множество побочных эффектов. Поэтому необходимо более глубокое понимание механизмов аутоиммунитета для разработки новых методов иммунотерапии. Возможно, в будущем, это позволит решить проблему аутоиммунных заболеваний.

Источники

1. Ellestad K. K., Anderson C. C. Two strikes and you’re out? The pathogenic interplay of coinhibitor deficiency and lymphopenia-induced proliferation //The Journal of Immunology. – 2017. – Т. 198. – №. 7. – С. 2534-2541.
   
2. L'huillier A. et al. A two-hit model of autoimmunity: lymphopenia and unresponsiveness to TGF-β signaling //Cellular & molecular immunology. – 2012. – Т. 9. – №. 5. – С. 369.
   
3. Merayo-Chalico J. et al. Lymphopenia and autoimmunity: a double-edged sword //Human immunology. – 2016. – Т. 77. – №. 10. – С. 921-929.