Морфин 2.0

Хроническая боль накладывает огромную нагрузку на общество. Так, по некоторым оценкам, примерно 20 % взрослого населения Европы страдает от хронической non-cancer боли. Это накладывает нагрузку не только на самих пациентов, но и на бюджет этих стран. В настоящее время финансовые издержки оцениваются в 200 млрд евро в год в Европе и в 150 млрд долларов в год в США, что составляет от 3 до 10 % ВВП этих стран. К примеру, в Дании на лечение больных с различными видами хронической боли (5,5 млн человек) тратится до 2,4 млрд евро в год; в Ирландии — 5,34 млрд евро (4,5 млн человек); в Швеции — 32 млрд евро (9,5 млн человек).

К 2030 году ВОЗ прогнозирует, что четырьмя ведущими источниками «глобального бремени болезней» станут монополярная депрессия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания и дорожно-транспортные происшествия. Хроническая боль будет являться важной сопутствующей патологией, связанной со всеми этими заболеваниями. Однако хроническая боль больше, чем просто сопутствующая патология другого заболевания или травмы. Хроническая боль теперь признается как самостоятельная нозология, подкрепленная согласованным набором определений и таксономии.

Поэтому создание универсального средства, которое помогало бы больным облегчать их страдания, не заставило себя долго ждать. Длительный прием НПВС сопряжен с высоким риском развития побочных реакций, такие как, к примеру, бессимптомные энтеропатии с последующим развитием железодефицитной анемии и гипоальбуминемии. Им на смену были предложены антиконвульсанты (габапентин и прегабалин), которые не оправдали возложенных на них надежд.

В начале 2016 года группа ученых из Tulane University School of Medicine, опубликовав свое исследование в журнале Neuropharmacology, сделали заявление, что они воссоздали аналог эндоморфина, не формирующий физическую зависимость к нему, а также не вызывающий глиальную активацию, угнетение дыхания и моторных расстройств. Так, руководитель проекта James Zadina, Ph.D. по итогам проведенной работы рассказал, что проявление 6 критических побочных эффектов (зависимость, угнетение дыхания, моторные нарушения, антиноцицептивная толерантность, гипералгезия и глиальная активация) от применяемых в настоящее время опиоидов было уменьшено или полностью отсутствовало при тестировании аналога эндоморфина (аналог 4).

Напомним, что еще в 2009 году была подтверждена роль глии в формировании толерантности к морфину, что, в свою очередь, приводило к формированию физической зависимости и гипералгезии. Так, активация глии через различные механизмы приводила к выработке провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, IL-18, TNFα). В дополнение к этому клетки глии, имеющие на своей мембране CGRP-рецепторы (calcitonin gene-related peptide), которые также участвуют в формировании боли/воспаления и толерантности, оставались интактны при использовании EM-аналога.

Помимо этого, длительное применение морфина сопряжено с увеличением экспрессии интерлейкина-18 (IL-18) микроглией, рецептора IL-18 (IL-18R) астроцитами и протеинкиназы Cγ (PKCγ) нейронами рогов СМ. Активация микроглии обусловлена повышенной экспрессией P2X7-рецепторов. В эксперименте с EM-аналогом было отмечено, что при его использовании не происходило увеличения количества данных рецепторов на мембранах клеток микроглии. Полученные в ходе работы результаты вселяют надежду на скорый прорыв в открытии опиоида без побочных эффектов.

В сентябре 2016 года в журнале Nature было опубликовано исследование, в котором сотрудники Стэнфордского университета и других американских и немецких научных центров синтезировали «опиоид без побочных реакций». С этой целью был проведен компьютерный скрининг на соответствие трехмерной структуре 4 типов опиоидных рецепторов, включивший в себя около 3 миллионов молекул. Особую роль уделяли μ-ОР, так как считается, что μ-ОР ЦНС преимущественно связаны с мощным и длительным обезболиванием (μ1 подтип ОР); кроме этого, их активация вызывает угнетение дыхания (μ2 подтип ОР) и развитие брадикардии, а также развитие физической зависимости (μ1 и μ2 подтип ОР).

Взаимодействуя с μ-ОР, морфин активирует 2 сигнальных пути: через Gi-белок происходит активация GIRK-каналов, которые в свою очередь ингибируют аденилатциклазу, вызывая нужный нам обезболивающий эффект; второй путь, проходящий через бета-аррестин-2, представляет большее значение для исследований, так как морфин в результате активации данного сигнального пути вызывает проявление побочных эффектов от его применения.

Так, в исследовании Kirsten M. Raehal и Laura M. Bohn, произведенном на мышах, нокаутных по бета-аррестину, было показано, что аррестины тесно контактируют с Gi-белком, и морфин, активируя μ-рецепторы, взаимодействует также и с ними, а последние уменьшают концентрацию рецепторов на мембране, вследствие чего при постоянном употреблении морфина уменьшается количество представленных рецепторов на мембране нейрона, и морфина уже недостаточно, чтобы организовать анальгезирующий эффект. В случае их отсутствия уменьшается антиноцицептивная толерантность.

Возвращаясь к поиску той самой молекулы. Каждую из 3 миллионов представленных молекул оценили в 1,3 миллиона различных конфигураций. 2500 тысячи наилучших соединений (около 0,08 %) проанализировали вручную на взаимодействие с ключевыми полярными участками (Asp-147) активного центра рецептора.

В конечном счете для тестирования из более чем 3 миллионов представленных молекул были отобраны 23 молекулы с рангом от 237 до 2095, показавшие наибольшее сродство к μ-ОР. Самую сильную и селективную из них затем подвергли различным химическим модификациям в поиске вещества с наилучшими свойствами. Так была получена молекула под названием PZM21. Данный синтетический опиоид имеет два преимущества: во-первых, обладает высоким сродством к μ-ОР (в 500 раз больше, чем известные на данный момент агонисты данного типа рецепторов); во-вторых, он действует только через один сигнальный путь — через Gi-белок, практически не затрагивая бета-аррестин-2 путь, а также активирует в основном только центральные механизмы подавления боли при минимальном действии на рефлекторные пути спинного мозга.

В соответствии с его активностью PZM21 проявлял зависимую анальгезию с максимальным возможным эффектом, составившим 87 %, который был достигнут через 15 минут после введения самой высокой дозы и длился до 180 минут, что дольше, чем при введении морфина. Помимо этого, в этом же эксперименте на мышах PZM21 в эквивалентных морфину анальгетических дозах не вызывал у животных желания повторного приема, существенного угнетения дыхания (основной причины смерти при передозировке опиоидов) и запора.

Открытие данного синтетического аналога морфина дает надежду людям, страдающим от хронической cancer/non-cancer боли, на достойное существование в социуме за счет улучшения качества их жизни. Однако до того момента, как он попадет в руки пациентам, потребуется огромная пропасть доклинических и клинических испытаний.

Источники:

1. Breivik H., Eisenberg E., O’Brien T. The individual and societal burden of chronic pain in Europe: the case for strategic prioritisation and action to improve knowledge and availability of appropriate care //BMC public health. – 2013. – Т. 13. – №. 1. – С. 1229.
2. Christensen J., Bilde L., Gustavsson A. Socio-economic consequences of pain-intensive diseases in Denmark //Danish Institute for Health Services Research: Copenhagen. – 2011.
   
3. Raftery M. N. et al. The economic cost of chronic noncancer pain in Ireland: results from the PRIME study, part 2 //The Journal of Pain. – 2012. – Т. 13. – №. 2. – С. 139-145.
4. Gustavsson A. et al. Socio‐economic burden of patients with a diagnosis related to chronic pain–Register data of 840,000 Swedish patients //European journal of pain. – 2012. – Т. 16. – №. 2. – С. 289-299.
5. Van Hecke O., Torrance N., Smith B. H. Chronic pain epidemiology and its clinical relevance //British journal of anaesthesia. – 2013. – Т. 111. – №. 1. – С. 13-18.
6. Zadina J. E. et al. Endomorphin analog analgesics with reduced abuse liability, respiratory depression, motor impairment, tolerance, and glial activation relative to morphine //Neuropharmacology. – 2016. – Т. 105. – С. 215-227.
7. Watkins L. R. et al. The “toll” of opioid-induced glial activation: improving the clinical efficacy of opioids by targeting glia //Trends in pharmacological sciences. – 2009. – Т. 30. – №. 11. – С. 581-591.
8. Manglik A. et al. Structure-based discovery of opioid analgesics with reduced side effects //Nature. – 2016. – Т. 537. – №. 7619. – С. 185-190.
9. Raehal K. M., Bohn L. M. β-Arrestins: regulatory role and therapeutic potential in opioid and cannabinoid receptor-mediated analgesia //Arrestins-Pharmacology and Therapeutic Potential. – Springer Berlin Heidelberg, 2014. – С. 427-443.