PSA и его роль в диагностике рака простаты
Автор: Екатерина Сергеева
Редакция: Крестина Ремблевская
Оформление: Чумной Доктор

Одной из приоритетных задач современной молекулярной биологии является изучение онкомаркеров - важных индикаторов наличия у обследуемого опухоли того или иного органа. Открытие некоторых маркеров совершило настоящий переворот в онкологии, заставило задать новые вопросы и пересмотреть устоявшиеся подходы. Как бы там ни было, с обнаружением онкомаркеров тесно связана возможность ранней диагностики новообразований, а значит, продление жизней и в прямом смысле этого слова спасение десятков тысяч пациентов. Данный материал предваряет собой цикл о самых известных на данный момент онкомаркерах, призванный расширить представление читателя о лабораторной диагностике злокачественных новообразований.

Простат-специфический антиген (PSA), известный также как калликреин-3 (KLK-3) - это гликопротеиновый фермент, кодируемый геном KLK3. PSA принадлежит к большой группе пептидаз калликреиновой природы и секретируется эпителиальными клетками предстательной железы. PSA расщепляет пептидные связи в структуре гель-образующих протеинов спермы, делая ее более жидкой и обеспечивая тем самым возможность эякуляции. Предполагается, что аналогичным образом PSA растворяет шеечную слизь, позволяя сперме проникать в полость матки. В ткани простаты уровень PSA постоянен, большая часть его находится в нефункциональной форме и активируется пептидазой KLK-2 из той же морфологической группы. Существенное ингибирующее влияние на активность фермента оказывают ионы цинка, концентрация которых в предстательной железе в несколько раз выше, чем в других тканях организма. Активность фермента возрастает при высоких значениях рН, поэтому сперма имеет слабощелочную реакцию [1].

В сыворотке крови здоровых мужчин PSA обнаруживается в следовых количествах. Повышение сывороточного уровня этого антигена связано с развитием рака предстательной железы и других заболеваний этого органа - простатита и доброкачественной гиперплазии. Практически 2/3 от всех повышенных значений (больше 4 нг/мл) у мужчин старше 50 лет связаны именно с доброкачественной гиперплазией предстательной железы [2]. Появление антигена, секретируемого эпителиальными клетками железы, в сыворотке крови связано с тем, что при наличии воспаления или гиперплазии уменьшается толщина барьера между тканью железы и сосудами, за счет чего PSA обретает способность поступать в общий кровоток.


Рис. 1. Модель попадания PSA из эпителиальных клеток в сыворотку крови в норме и при раке предстательной железы.

Ошибочно думать, что обнаруживаемый в сыворотке крови простат-специфический антиген не представляет опасности для организма. Наиболее часто при раке предстательной железы обнаруживаются метастазы в кости. Исследования показывают, что свободный сывороточный PSA в существенно повышает концентрацию белка RANKL, ассоциированного с процессом резорбции костной ткани, а также снижает уровень остеопротегерина, ингибирующего деятельность остеокластов [3]. Таким образом, повышение уровня свободного PSA в сыворотке крови подготавливает почву для метастазирования клеточных клонов рака предстательной железы в кости. С другой стороны, в настоящее время обнаружение высоких значений PSA (более 100 нг/мл) не всегда ассоциируется с наличием отдаленных метастазов - около 25% обследуемых с крайне высоким уровнем данного антигена вообще их не имеют [4].

Специфичность определяемых в сыворотке крови антигенов невелика, и их структурный анализ не дает возможность отличить рак предстательной железы от ее доброкачественной гиперплазии на этапе лабораторной диагностики. В сыворотке крови большая часть PSA находится в комплексе с альфа1-антихимотрипсином, 5-40% обнаруживается в свободном состоянии [2]. При раке предстательной железы по сравнению с ДГПЖ количество связанного PSA выше, а концентрация свободной фракции уменьшается. Определение уровня свободной фракции PSA широко используется для уточнения диагноза рака предстательной железы, однако решающим для дифференциальной диагностики является проведение биопсии органа [5]. Простат-специфический антиген в сыворотке крови образует комплексы и с другими ингибиторами протеаз, и определение уровня содержания этих комплексов может в дальнейшем исключить возможность получения ложноположительных результатов тестов на PSA [2].


Рис. 2. Доля свободного PSA в сыворотке крови у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и раком предстательной железы [5].


Классически выделяют три уровня риска обнаружения рака предстательной железы по результатам теста на PSA. 10 нг/мл PSA в сыворотке крови соответствует низкому уровню риска, 10-20 нг/мл - среднему уровню, более 20 нг/мл - высокому уровню. При этом пороговое значение нормы рекомендуется считать различным в зависимости от возраста обследуемого мужчины - от 2.5 у мужчин 40-49 лет до 6.5 у мужчин старше 70 лет [6]. Еще несколько лет назад определение PSA было приоритетным в диагностике рака предстательной железы, однако сейчас эта позиция пересматривается. Так, USPSTF (американская группа, разрабатывающая рекомендации для клинических профилактических услуг) предписывает врачам принимать с пациентами совместное решение о том, проводить ли тест на простат-специфический антиген. При этом тест следует предлагать лицам в возрастной группе 55-69 лет, у лиц старше 70 лет проведение анализа является нежелательным. Это связано с тем, что практически 100% мужчин в возрасте старше 70 лет имеют повышенный уровень PSA в сыворотке крови, что связано с неминуемым развитием у них ДГПЖ. Пересмотр роли PSA связан с повышением частоты ложноположительных результатов анализов и проведения невостребованной дорогостоящей терапии рака предстательной железы [7]. Кроме того, существует группа диагностируемых по результатам тестов на PSA неагрессивных опухолей, которые не всегда требуют немедленного лечения и нуждаются лишь в активном наблюдении [8].



Рис. 3. Наибольшее число наблюдений пациентов с высоким уровнем сывороточного PSA соответствует ДГПЖ. У больных с раком предстательной железы наиболее высокие значения PSA соответствуют высоким градациям по шкале Глисона (5-9) [9].

Роль высокочувствительных проб на PSA, позволяющих выявить сывороточные концентрации этого антигена с уровня в 0.001 нг/мл, в настоящее время представляется двоякой. С одной стороны, высокочувствительные тесты позволяют выявить рецидив рака предстательной железы на ранних этапах, но специфичность выявляемых антигенов при этом по-прежнему невелика. Кроме того, существует категория пациентов, прошедших успешное радикальное лечение рака предстательной железы и демонстрирующих регулярные подъемы уровня сывороточного антигена, не связанные с рецидивированием опухоли. Все это в значительной мере усложняет диагностику рецидивов [10].

В свое время открытие PSA стало революцией в диагностике рака предстательной железы у мужчин. Несмотря на пересмотр роли этого антигена, его значение в улучшении качества жизни больных с аденокарциномой простаты невозможно переоценить. В настоящее время необходимо увеличение специфичности анализов и повышение точности распознавания молекулярных форм свободного и связанного антигенов, что, без сомнений, приведет к снижению уровня ложноположительных результатов [11].

Источники:

  1. Biology of prostate-specific antigen. / Balk SP, Ko YJ, Bubley GJ // J. Clin. Onc. - 2003. - Vol. 21, №2. - p. 383-391.
  2. Prostate Specific Antigen. / Ulf-Hakan Stenman, Jari Leinonen, Wan-Ming Zhang, Patrick Finne. // Semin. Canc. Biol. - 1999. - Vol. 9, №2. - p.83-93.
  3. Does Prostate-specific Antigen contribute to a bone metastases? / John M. Chirgwin, Theresa A. Guise // CCR Biology Behind. - 2006. - Vol. 12, №5.
  4. The Risk of Distant Metastases and Cancer Specific Survival in Men with Serum Prostate Specific Antigen Values above 100 ng/ml. / Karl Stattin, Fredrik Sandin, Ola Bratt, Mats Lambe // J. Uro. - 2015. Vol. 194, №6. - p. 1594-1600.
  5. Use of the Percentage of Free Prostate-Specific Antigen to Enhance Differentiation of Prostate Cancer From Benign Prostatic Disease. A Prospective Multicenter Clinical Trial. / William J., Alan W. Partin, Kevin M. Slawin [et al] // JAMA. – 1998. – Vol. 279, №19. – p. 1542-1547.
  6. Biochemical Outcome After Radical Prostatectomy, External Beam Radiation Therapy, or Interstitial Radiation Therapy for Clinically Localized Prostate Cancer. / Anthony V. D’Amico, Richard Whittington, S. Bruce Malkowicz [et al] // JAMA. - 1998. - Vol. 280, №11. - p. 969-974.
  7. Prostate Cancer Screening. / William J. Catalona // Med. Clin. NA. - 2018. - Vol. 102, №2. - p. 199-214.
  8. Low-risk Prostate Cancer: Identification, Management, and Outcomes. / Marco Moschini, Peter R. Carroll, Scott E. Eggener [et al] // Eu. Uro. - 2017. - Vol. 72, №2. - p. 238-249.
  9. Prevalence of Prostate Cancer among Men with a Prostate-Specific Antigen Level ≤4.0 ng per Milliliter. / Ian M. Thompson, Donna K. Pauler, Phyllis J. Goodman [et al] // NEJM. - 2004. - Vol. 350. - p. 2239-2246.
  10. Ultrasensitive Prostate Specific Antigen and its Role after Radical Prostatectomy: A Systematic Review. / Derya Tilki, Sun II Kim, Brian Hu [et al] // J. Uro. - 2015. - Vol. 193, №5. - p. 1525-1531.
  11. Prostate Specific Antigen. / Michael K. Brawer // Semin. Surg. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - p. 3-9.
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.