Термочувствительные липосомы

Токсичность препаратов является одной из главных проблем химиотерапии онкологических заболеваний. Зачастую при системном введении препарата невозможно достигнуть оптимальной терапевтической дозировки внутри опухоли, не превысив максимально допустимую дозировку.

Для решения этой проблемы разрабатывается множество направлений, и одно из них заключается в адресной доставке лекарственных средств непосредственно в ткань опухоли.

В настоящее время независимо друг от друга Оксфордский университет и университет в Торонто активно изучают возможность использования термочувствительных липосом, выделяющих доксорубицин при температуре 39,5 °С (lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin — LTLD).

Методика использования липосом аналогична у обеих групп исследователей. Она заключается во внутривенном введении липосом в дозировке 50 мг/м² и создании локальной гипертермии при помощи ультразвукового аблятора на низкой мощности. Препарат исследовали на пациентах с первичными или метастатическими опухолями печени различного объема и любого гистологического подтипа, которые ранее не отвечали на системное введение доксорубицина или прогрессировали, несмотря на препарат.

Результатом обоих исследований является достоверный подъем концентрации доксорубицина в ткани опухоли. В среднем концентрация увеличилась в 3,7 раз в обоих исследованиях. Кроме того, с подъёмом температуры увеличивалась и проницаемость препарата в ядро клетки. Также не исключается роль кавитации в увеличении доставки препарата. Все это обусловило появление частичного ответа у половины пациентов в обоих исследованиях.

С другой стороны, исследования выявили проблемы, стоящие на пути использования данного метода. Во-первых, присутствует большой разброс в концентрации препарата в опухоли у разных пациентов: от 1,3 до 9,3 раз. При этом нет прямой корреляции между концентрацией и временем или мощностью воздействия аблятора. Исследователи связывают это с гетерогенностью свойств теплопроводности и способности пропускать и отражать ультразвуковые волны у различных тканей, влиянием сосудистого русла и свойствами самой опухоли. Таким образом, на данном этапе невозможно создать универсальную для всех пациентов программу оптимального лечения, а это обуславливает необходимость использования устройств термоконтроля при выполнении процедуры. Это могут быть как имплантируемые датчики, так и МРТ-термометрия. Второй проблемой оказалась подвижность органов. Из-за дыхательных экскурсий печень постоянно изменяет свое положение, для нивелирования этого пациент подвергался наркозу с высокочастотной вентиляцией. В-третьих, в сумме двух исследований у 50 % пациентов развивалась тяжелая преходящая нейтропения. В-четвертых, отсутствие прибора, специально предназначенного для создания локальной гипертермии.

Несмотря на выявленные проблемы, данная тема считается перспективной, и исследования на эту тему продолжаются.

Источники:
1. Hynynen K. Hyperthermia-induced drug delivery in humans //Nature Biomedical Engineering. – 2018. – Т. 2. – №. 9. – С. 637.
2. Lyon P. C. et al. Safety and feasibility of ultrasound-triggered targeted drug delivery of doxorubicin from thermosensitive liposomes in liver tumours (TARDOX): a single-centre, open-label, phase 1 trial //The Lancet Oncology. – 2018. – Т. 19. – №. 8. – С. 1027-1039.
3. Staruch R. M., Hynynen K., Chopra R. Hyperthermia-mediated doxorubicin release from thermosensitive liposomes using MR-HIFU: Therapeutic effect in rabbit Vx2 tumours //International Journal of Hyperthermia. – 2015. – Т. 31. – №. 2. – С. 118-133.