Углеводные антигены и их роль в диагностике и лечении опухолей

Широкое распространение в диагностике злокачественных новообразований имеют углеводные антигены, ассоциированные с опухолями. В данном материале будут рассмотрены основные углеводные антигены, выявляемые для обнаружения опухолей, а также методы таргетной терапии с использованием этих антигенов.

Углеводные антигены (cancer antigens, carbohydrate antigens, carcinoma antigens, CA, CACA, TACA) представляют собой полисахариды и гликоконъюгаты (углеводы, ковалентно связанные с неуглеводными молекулами). Структурная конфигурация углеводных антигенов имеет высокую степень вариабельности. Исследование углеводных антигенов началось в контексте изучения бактериальных инфекций, однако с обнаружением антигенов, ассоциированных с опухолями, число диагностически и терапевтически значимых агентов было существенно расширено [1].

Углеводные антигены в организме высших эукариот обеспечивают структурное разнообразие клеточных поверхностей и несут большое количество биологической информации. У человека эти соединения преимущественно являются онкофетальными гликоконъюгатами, практически не синтезируемыми организмом здорового человека в постнатальном периоде. С характером синтеза и большой биологической вариабельностью углеводных антигенов связано отсутствие достоверных данных об их функциональном назначении.

Углеводные антигены, синтезируемые опухолевыми клетками, связываются с сиаловыми кислотами и в таком виде представляют собой серологические маркеры опухолевой прогрессии. Выявление углеводных антигенов в организме человека основано на реакциях иммунофлюоресценции с мечеными моноклональными антителами, специфичными в отношении конкретного антигена [2]. Названия углеводных антигенов, используемых в современной диагностике, состоят из аббревиатуры СА и порядкового номера культуры моноклональных антител, при помощи которых был открыт данный антиген.

Наиболее часто в диагностике злокачественных новообразований используются следующие углеводные антигены:

• CA 15-3 — маркер эпителиальных опухолей с низким уровнем специфичности. Ассоциация углеводного антигена 15-3 с эпителиальными опухолями основана на его синтезе в нормальных условиях клетками эпителия многих органов. При прогрессии некоторых опухолей, например, рака легких и молочной железы, возникает мутация гена MUC1, что приводит к синтезу аберрантного муцина и гиперэкспрессии данного углеводного антигена в измененном состоянии. Низкая специфичность CA 15-3 не позволяет использовать его как маркер опухолевой прогрессии при первичной диагностике. Однако, если данный антиген был обнаружен, дальнейшие колебания его сывороточного уровня используют для оценки эффективности терапии и обнаружения метастазов [3];

Рисунок 1 ❘ Мутации в генах муцинов, входящих в состав углеводных антигенов, формируют конечную структуру маркеров определенных опухолей

• CA 19-9 — маркер опухолей органов желудочно-кишечного тракта, в большей степени специфичный для рака поджелудочной железы. Вне опухолевой прогрессии синтезируется клетками эпителия пищеварительных органов плода, у здоровых взрослых людей обнаруживается в следовых количествах. У 10 % европеоидов с отсутствием на поверхности эритроцитов специфического белка Льюиса уровень CA 19-9 не повышается даже на терминальных стадиях опухолевой прогрессии. На сегодняшний день статус СА 19-9 определяет возможность его использования для диагностики рака только в комплексе с другими маркерами (например, РЭА при колоректальной карциноме) и результатами инструментальных исследований. Этот углеводный антиген более эффективен для оценки ответа опухоли на терапевтические воздействия и выявления ранних рецидивов [4];
• CA 72-4 — маркер колоректальных карцином, опухолей желудка и яичников, а также некоторых доброкачественных заболеваний этих органов. Уровень данного углеводного антигена в сыворотке крови положительно коррелирует со стадией опухолевого процесса и давностью формирования рецидива опухоли. Анализ сыворотки крови на CA 72-4 как скрининговый метод используется редко, однако является более специфичным, чем определение CA 19-9. Значительно чаще посредством этого антигена оценивают стадию опухолевого процесса и эффективность проведенного лечения [5];

Рисунок 2 ❘ Сравнение эффективности использования РЭА, CA 19-9 и CA 72-4 для первичной диагностики колоректальной карциномы

• CA 125 — один из наиболее специфичных маркеров среди углеводных антигенов. Используется для диагностики рака яичников с учетом возможного повышения уровня сывороточного антигена во время менструации, в первом триместре беременности и при воспалительных заболеваниях женских половых органов. Дифференциальная диагностика рака яичников с доброкачественными патологиями основывается на концентрации углеводного антигена в сыворотке крови. При наличии опухоли значения CA 125 в двукратных тестах, как правило, превышают 100 МЕ/мл. Также CA 125 используют для оценки эффективности проведенной химиотерапии и прогнозирования исхода оперативного вмешательства [6].

Углеводные антигены опухолей нашли свое применение и в разработке средств таргетной терапии злокачественных новообразований: они могут быть потенциальными целями для противоопухолевых вакцин, но одиночное воздействие показало малую эффективность в опытах на мышах, так как не препятствует явлениям иммуносупрессии, индуцированной опухолью.

Предполагается, что эффективная противоопухолевая вакцина с использованием углеводных антигенов должна отвечать следующим критериям:
— Достаточная чистота формулы, достигаемая путем химического синтеза молекул;
— Гетерогенность воздействия на углеводные антигены, достигаемая путем вовлечения нескольких антигенных детерминант;
— Возможность индуцировать клеточный иммунный ответ путем комбинации моноклональных антител, специфичных в отношении углеводного антигена, и других средств иммунотерапии [7].

Для достижения эффекта одновременного апоптоза опухолевых клеток и восстановления иммунологической активности синтезируются препараты на основе моноклональных антител или углеводных антигенов, повторяющих строение ассоциированных с опухолями молекул. Однако разработки в данной области пока не принесли значимых результатов. Осложнять успех таргетной терапии с использованием углеводных антигенов может их структурная вариабельность и лабильность гликозидных связей [8].

Таким образом, современный статус углеводных антигенов позволяет использовать их преимущественно для прогнозирования уровня жизни пациентов с уже обнаруженной карциномой. Возможность применения этих гликопротеинов в первичной диагностике опухолей существенно ограничена. Несомненно, новое значение открытым ранее углеводным антигенам придадут разработки препаратов таргетной терапии и противоопухолевых вакцин с использованием этих молекул.

Источники

1. Cancer-associated carbohydrate antigens for clinical diagnostic markers - its effectiveness and limitations. / Inagaki Y, Song P, Tang W, Kokudo N // Drug Discov Ther. - 2015.
2. Recent Advance in Tumor-associated Carbohydrate Antigens (TACAs)-based Antitumor Vaccines. / Feng D, Shaikh AS, Wang F // ACS Chem Biol. - 2016.
3. Clinical value of CA 15-3 for detection of distant metastases in newly diagnosed breast cancer. / Gonssaud B, Goussot V, Coutant C [et al.] // Ann Biol Clin (Paris). - 2017.
4. Systematic review of carbohydrate antigen (CA 19-9) as a biochemical marker in the diagnosis of pancreatic cancer. / Goonetilleke KS, Siriwardena AK // Eur J Surg Oncol. - 2007.
5. Preoperative serum CA 72.4 as prognostic factor of recurrence and death, especially at TNM stage II, for colorectal cancer. / Ayude D, Rodriguez-Berrocal FJ, Ayude J [et al.] // BMC Cancer. - 2013.
6. The Role of CA 125 as Tumor Marker: Biochemical and Clinical Aspects. - Bottoni P, Scatena R. // Adv Exp Med Biol. - 2015.
7. The Synthesis and Biological Characterization of Acetal-Free Mimics of the Tumor Associated Carbohydrate Antigens. / Sadraei SI, Reynolds MR, Trant JF // Adv Carbohydr Chem Biol. - 2017.
8. Carbohydrate-based cancer vaccines: target cancer with sugar bullets. / Liu CC, Ye XS // Glycoconj J. - 2012.