Побочные эффекты гормональной терапии
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии. В 2017 году в России по данным московского научно-исследовательского онкологического института имени П. А. Герцена рак предстательной железы занимает 2 место после злокачественных заболеваний трахеи, бронхов, легкого и составляет 14,5 % от общей массы злокачественных заболеваний у мужчин, причем обладает самым высоким среднегодовым темпом роста (6,47 %).
Смертность от заболевания зависит от его стадии. При локальном образовании 5-летняя выживаемость составляет свыше 99 %, чего не скажешь про пациентов с диссеминированным РПЖ. Причем наряду с онкологическим заболеванием значительный вклад в смертность вносят сердечно-сосудистые заболевания. Это связано как с наличием онкологии, так и с гормональной терапией (ГТ), занимающей ключевую позицию в лечении диссеминированного РПЖ. Именно оценка рисков развития сердечно-сосудистых событий и способы их снижения при проведении ГТ были освещены в статье октябрьского номера «Journal of Oncology Practice».
Гормональная терапия занимает основное место в лечении больных диссеминированным РПЖ. Она включает в себя:
- хирургическую кастрацию (билатеральная орхиэктомия);
- медикаментозную кастрацию (применение аналогов или антагонистов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГРГ));
- комбинацию аналогов ЛГРГ или двусторонней орхиэктомии и антиандрогенов (режим максимальной андрогенной блокады (МАБ));
- монотерапию антиандрогенами;
- подавление синтеза андрогенов в надпочечниках, в опухоли предстательной железы и других тканях (абиратерон, кетоконазол).
Среди эффектов, оказывающих влияние на сердечно-сосудистую систему, выделяют:
Среди эффектов, влияющих на сердечно-сосудистую систему, выделяют:
- Саркопеническое ожирение. При проведении ГТ наблюдалось снижение мышечной массы свыше 5 % и повышение жировой массы около 10 %. Причем более 90 % жировой ткани аккумулировалось в подкожно-жировой клетчатке. Проявлялось у около 70 % пациентов в различных исследованиях. Отмечается развитие уже в первые месяцы терапии и повышение рисков развития с возрастом пациентов.
- Дислипидемия. Происходит увеличение показателей общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов на 9 %, 7,3 %, 11,3 % и 26,5 %,соответственно. Изменения в липидограмме отмечались уже в первые месяцы терапии.
- Устойчивость к инсулину и сахарный диабет. Исследования показали повышение рисков развития сахарного диабета на 60 % у пациентов, не страдающих сахарным диабетом. Также ГТ обуславливала повышение уровня гликированного гемоглобина.
- Метаболический синдром. При ГТ показано увеличение частоты метаболического синдрома с 36 % до 75 % пациентов. Однако стоит обратить внимание, что в исследованиях были сделаны некоторые отступления от классических критериев метаболического синдрома. Так, оценивались: подкожная жировая клетчатка, увеличение уровня ЛПВП, отсутствие значительных изменений в АД, отношение талии к бедру и показатель маркеров воспаления. Также заслуживает внимания, что при прерывистом курсе ГТ риск развития повышался до 14,7 %.
- Артериальная гипертензия. Низкие уровни тестостерона снижают показатели артериального давления. Однако известны свойства агонистов и антагонистов ЛГРГ в повышении давления, кроме того, инсулинорезистентность, развивающаяся у пациентов. Тем не менее, только новые гормональные препараты (abiraterone и enzalutamide) продемонстрировали способность вызывать артериальную гипертензию.
- Сердечно-сосудистые заболевания. Ряд исследований показал, что ГТ связана с фатальными и нефатальными сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые включают ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, внезапную сердечную смерть, желудочковые аритмии, нарушения мозгового кровообращения, атеросклероз периферических артерий и венозную тромбоэмболию. Особенно это касается аналогов ЛГРГ и новых гормональных препаратов.
Таблица 1 | Влияние терапии на сердечно-сосудистую систему
| Фактор риска |
Класс препаратов |
Аналоги ЛГРГ(Goserelin, Histrelin, Leuprorelin, Triptorelin) |
Комбинированная андрогенная блокада (аналоги ЛГРГ + антиандрогены) и антиандрогены (bicalutamide, nilutamide, flutamide) |
Антагонист ЛГРГ(degarelix) |
Билатеральная орхиэктомия |
| Кардиоваскулярные факторы риска |
|||||
| Инсулинрезистентность |
Повышение инсулинрезистентности, увеличение вероятности развития СД до 60% и увеличение HBA1c у пациентов с уже существующим СД |
Тенденция к увеличению риска с увеличением продолжительности лечения |
Нет значительной разницы между двумя групамми |
В доклинических исследованиях показано отсутсвие разницы в показателях глюкозы натощак в сравнении с группой не принимающей ГТ и улучшение показателей толерантности к глюкозе в сравнении с группой принимающей аналоги ЛГРГ и перенесщей билатеральную орхиэктомию |
Увеличения рисков не выяалено (из-за малого количества исследований) |
| Дислипидемия |
Увеличение общего холестерина, значительно большее повышение ТГ в сравнении с ЛПНП и ЛПВП |
Изменения наблюдаются в течение первых 3 месяцев лечения |
Лечение бикалутамидом (bicalutamide) не было связано с дислипидемией |
Доклинические данные показывают более высокий уровень ЛПВП и низкий уровень ЛПНП (в сравнении с агонистами GnRH и группой орхиэктомии) |
|
| Саркопеническое ожирение |
Сообщается о частоте до 70% в течение первого месяца лечения |
Может развиваться как через небольшой промежуток времени после начала терапии, так и после продолжительного приема. Встречается как у пожилых, так и у молодых пациентов |
По данным доклинических исследований показатели более благоприятны в сравнении с агонистами ЛГРГ и билатеральной орхиэктомией |
||
| Метаболический синдром |
Развивается у 36% —75% больных |
Прерывистые курсы снижают риск |
|||
| Гипертензия |
Доказана высокая ассоциация с новыми гормональными препаратами (abiraterone enzalutamide)" |
Связь между гипертензией и аналогами ЛГРГ, комбинированной андрогенной блокадой, антиандрогенами, антагонистами ЛГРГ и билатеральной орхиэктомией неизвестна |
|||
| Кардиоваскулярные заболевания (КВ) |
|||||
| КВ смертность и заболеваемость (общая) |
Результаты противоречивы при обобщении данных. Показано увеличение риска смертности и заболеваемости у пациентов старше 65 лет и недавно перенесших эпизод КВ заболевания |
В нескольких исследованиях показаны наибольшие риски среди всех классов ГТ |
Риски комбинированной терапии схожи с рисками для аналогов ЛГРГ, монотерапия антиандрогенами ассоциирована с наименьшим увеличением рисков КВ заболеваний |
Нет значительного снижения рисков в сравнении с группой, получавшей аналоги ЛГРГ |
Нет повышения риска смертности и заболеваемости в сравнении с группой не получавшей гормональной терапии |
| Болезни коронарных сосудов, ишемическая болезнь, инфаркты |
Значительное повышение рисков |
Значительное повышение рисков при получении комбинированной терапии и меньшее повышение в условиях монотерапии |
Риски схожи с группой аналогов ЛГРГ |
Увеличения риска не отмечено | |
| Эпизоды нарушения мозгового кровообращения |
Повышение риска |
Нет значительной разницы в сравнении с группой, получающей аналоги ЛГРГ |
Нет значительной разницы в сравнении с группой, получающей аналоги ЛГРГ |
Риск незначителен |
|
| Внезапная сердечная смерть |
Повышение рисков в сравнение с группой, не получающей ГТ |
Нет значительного повышения риска |
Нет значительного повышения риска |
||
Для того, чтобы уменьшить влияние побочных эффектов, необходимо придерживаться следующих правил:
- Взвешивание рисков и преимуществ ГТ у всех пациентов должно быть индивидуально и междисциплинарно.
- Тщательный сбор анамнеза и физикальный осмотр для диагностики и коррекции сердечно-сосудистых заболеваний перед началом ГТ.
- Для коррекция гликемического статуса у больного диабетом рассматривается метформин, определена способность аспирина и статинов снижать риски развития сердечно-сосудистых событий.
- Особое внимание следует уделить изменению образа жизни: отказу от курения, регулярным физическим нагрузкам, снижению веса.
- Необходимо обучить пациентов последовательности действий при резком ухудшении самочувствия.
Источники
1. Gupta D. et al. Cardiovascular and metabolic effects of androgen-deprivation therapy for prostate cancer //Journal of oncology practice. – 2018. – Т. 14. – №. 10. – С. 580-587.
2. КАПРИНА А.Д., СТАРИНСКОГО В.В., ПЕТРОВОЙ Г.В. Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность) //М.: ФГБУ «МНИОИ им. ПА Герцена» Минздрава России. – 2018. – С. 250.
