Менингиомы
Менингиомы — часто встречающиеся внутричерепные новообразования. У взрослых они составляют примерно 36,4 % от всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС), а среди детей и подростков встречаются редко (0,4–4,6 %). Частота заболеваемости увеличивается с возрастом и значительно преобладает у женщин, особенно в возрасте от 30 до 60 лет (соотношение 2:1 в сравнении с мужчинами).
Менингиомы могут возникать в любом месте внутри ЦНС, при этом нередко встречаются и множественные формы. Стандартная терапия заключается в резекции опухоли и в зависимости от степени ее дифференцировки проводится в сопровождении адъювантной лучевой терапии или без нее. На сегодняшний день системная терапия не включена в стандартное лечение.
Гистопатология, молекулярная генетика
Менингиомы образуются из арахноидальных клеток наружного слоя паутинной оболочки. В зависимости от различных гистологических признаков они классифицируются по системе Grade (степень злокачественности) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на три степени (I, II и III). Критерии включают в себя клеточный тип, митотическую активность, полиморфизм, некроз и инвазию опухоли в головной мозг.
Доброкачественные менингиомы (I степень) среди всех менингиом составляют приблизительно 90 %. По гистологическим характеристикам выделяют несколько их вариантов: менинготелиальная, фиброзная, переходная (смешанная), псаммоматозная, ангиоматозная, микрокистозная, секреторная менингиома, менингиома с большим количеством лимфоцитов, а также метапластическая менингиома.
Атипичные менингиомы (II степень) составляют примерно 5–7 % от их общей распространенности и включают светлоклеточный и хордоидный варианты. Для них характерен митотический индекс ≥ 4 митозов на 10 полей зрения (HPF), большое количество клеток, высокий ядерно-цитоплазматический коэффициент («маленькие клетки»), листоподобный рост и очаги спонтанного некроза, которые не индуцируются эмболизацией или лучевой терапией.
Анапластические менингиомы (III степень злокачественности, 3 % от всех менингиом) включают папиллярные и рабдоидные варианты и показывают митотический индекс ≥ 20 митозов на 10 полей зрения (HPF) и более крупные зоны спонтанного некроза. Гистологически они могут напоминать карциному, саркому или меланому: для дифференциального диагноза с этими опухолями может применяться иммуногистохимический анализ, например, с антителами к виментину или с использованием эпителиального мембранного антигена.
Менингиомы могут возникать самостоятельно или как вторичное явление при некоторых наследственных синдромах, таких как нейрофиброматоз II типа (NF2), синдромы Ли-Фраумени, Тюрко, Гарднера, фон Гиппеля — Линдау, Коудена, синдром Горлина (множественная эндокринная неоплазия типа IIb) и множественная эндокринная неоплазия типа I. Для большинства из этих синдромов прямая генетическая связь с развитием менингиомы все еще не обнаружена.
Наиболее частая генетическая мутация в менингиомах — моносомия 22.q12.2. Этот сегмент хромосомы содержит ген NF2. Полагают, что его продукт, белок мерлин (также называемый шванномин), участвует в регуляции межклеточных контактов и подвижности клеток. В большинстве случаев NF2-ассоциированных менингиом и в 50 % спорадических форм выявляются мутации гена NF2. Поскольку частота мутаций NF2 аналогична для менингиом I–III степени, это говорит о том, что NF2 скорее участвует в инициации развития менингиомы, чем в ее прогрессировании.
Дальнейшее развитие опухоли сопровождается множеством молекулярных и генетических изменений (например, потерей генов-супрессоров опухолей и гиперметилированием островов CpG), а также изменениями сигнальной трансдукции, включающей клеточные рецепторы к половым гормонам и рецепторы к соматостатину.
Из внутриклеточных сигнальных путей стоит выделить активацию белков PI3K/Akt, что отражает плохое течение заболевания и инвазию опухоли в головной мозг. Мутации генов трансмембранных рецепторов Hedgehog и активация Notch-рецепторов также приводят к развитию менингиомы и хромосомной нестабильности. Окончательная роль всех этих факторов еще не ясна, и нельзя сказать, способствуют ли они росту опухоли или представляют собой вторичные события.
Прогностические факторы
Термин «прогностический фактор» в контексте изучения менингиом используется по-разному, но в целом он означает вероятность рецидива и дальнейшего развития опухоли, возникающего, например, из-за ионизирующего излучения. Рост менингиомы зависит от факторов, связанных с индивидуальными особенностями (генетические нарушения, степень злокачественности опухоли) и от выбранных методов лечения конкретной опухоли.
В большинстве исследований приводятся данные о прогностических факторах, тесно связанных со степенью злокачественности менингиомы по ВОЗ. Лишь несколько исследований были направлены на определение изменчивости клинического течения или ответа на лечение менингиом одной и той же степени. Идентификация таких факторов позволила бы стратифицировать пациентов на отдельные молекулярные или биохимические подгруппы с особым учетом типа реакции при послеоперационной терапии.
Менингиомы, прорастающие в головной мозг или костную ткань, демонстрируют более неблагоприятный исход по сравнению с неинвазивными опухолями. Кроме того, прогноз зависит от типа рецепторов к половым гормонам в опухолевой ткани: менингиомы с рецепторами прогестерона показывают среднюю частоту рецидивов 5 %, а менингиомы с рецепторами эстрогена или опухоли, лишенные рецепторов половых гормонов, сопровождаются рецидивами до 30 % случаев.
Однако основным прогностическим фактором при менингиомах выступает степень радикальности операции, определяемая с с использованием шкалы Симпсона и степени злокачественности опухоли по ВОЗ. В исследованиях сообщалось о показателях рецидивов при I, II и III степени, составляющих 7, 40 и 80 % соответственно, а средняя продолжительность дальнейшей жизни пациентов составила более 10 лет, 11,5 лет и 2,7 года соответственно. Несмотря на то, что многие пациенты с полностью удаленной менингиомой I степени могут считаться вылеченными, поздние рецидивы наблюдаются даже спустя 20 лет (в 11–56 % случаев).
Риск раннего возврата менингиом I степени был изучен в ходе исследования экспрессии гена белка остеопонтина. Этот интегральный белок участвует в пролиферации, адгезии, миграции клеток и ангиогенезе. В группе, состоящей из 32 прооперированных пациентов с менингиомой I степени, в среднем за последующие 34 месяца наблюдалось 28 % рецидивов. У пациентов с «ранними» рецидивами показатель окрашивания остеопонтина при иммуногистохимии был примерно в 6 раз выше по сравнению с не рецидивирующими опухолями. Этот тип исследования установил важность оценки биологической изменчивости в отдельных гистологических подгруппах.
Полученные результаты побуждают ученых к проспективным исследованиям, рассматривающим, например, роль антиангиогенного лечения при остеопонтин-положительной менингиоме.
Диагностика
Симптомы менингиомы зависят от ее локализации. Сдавление прилежащих к ней структур головного мозга и сосудов может привести к фокальным неврологическим нарушениям (включая поражение черепных нервов), а также к появлению неспецифических симптомов, таких как головная боль и судороги. Также возможно развитие изменений личности, сенсомоторных нарушений или нарушения зрения, афазии. В большинстве случаев менингиома, расположенная в основании черепа, вызывает дисфункцию какого-то из черепных нервов.
Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) являются основными методами, использующимися для постановки диагноза. Несмотря на то, что при оценке мягких тканей МРТ обладает бо́льшими преимуществами, чем КТ, компьютерная томография способна обнаружить проникновение менингиомы в костную ткань, что позволяет выбрать необходимую при этом тактику лечения.
Компьютерная томография
Как уже было сказано выше, КТ предоставляет нам информацию о возможном гиперостозе, разрушении костной ткани опухолью и ее проникновении туда, что имеет важное значение при планировании хирургического лечения и лучевой терапии. Этим методом можно обнаружить кальцинаты в опухоли, возникающие в частности у пожилых пациентов. Кроме того, КТ помогает определить пространственные взаимоотношения опухоли, основания черепа и околоносовых пазух, а также пневматизацию переднего отростка клиновидной кости.
МРТ
Характерные изменения сигнала на T1- и T2-взвешенных МРТ в сочетании с обнаружением анатомического расширения, направленного к прилегающим структурам, помогают отличить менингиому от других опухолей и доброкачественных новообразований. На КТ и Т1-взвешенной МРТ менингиомы обычно демонстрируют интенсивное контрастное усиление из-за отсутствия здесь гематоэнцефалического барьера.
Степень отека головного мозга можно достаточно точно определить с помощью T2-взвешенной и FLAIR-МРТ; при этом полагают, что такой отек наиболее ярко выражен при менингиомах I степени по Grade.
До настоящего времени оценка роста менингиомы была основана на измерении диаметра ее поперечного сечения, визуализируемого с помощью МРТ. По мере развития технологии автоматического измерения объема и анализа 3D-реконструкции стало возможно обнаружить рост опухоли и на ранних стадиях.
Однофотонная эмиссионная компьютерная томография
Результаты однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) и позитронно-эмиссионной томографии (PET) могут предоставить нам информацию о клеточных процессах, протекающих в менингиоме, и ее биологических характеристиках. При этом клинически наиболее актуальной проблемой служит поиск рецепторов к соматостатину (SSR) в тканях опухоли. В случае пациентов, которым невозможно провести хирургическое лечение или они оказались резистентны к нему, наличие рецепторов будет свидетельствовать о более благоприятном прогнозе заболевания, так как в этом случае будет эффективно применение таргетной терапии.
Текущие исследования всех методов визуализации фокусируются на более точном определении гистологического класса опухоли и улучшении дифференциальной диагностики менингиомы и, например, дурального метастаза, гемангиоперицитомы. До сих пор ни один из этих методов не оказался достаточно надежным, чтобы полностью исключить необходимость проведения гистопатологического анализа опухолевой ткани.
Лечение
В настоящее время в Европейской ассоциации нейроонкологии существует недостаток перспективных рандомизированных клинических исследований менингиомы, что приводит к отсутствию данных с уровнем доказательности А, которые могут быть использованы для диагностики и лечения этого заболевания. В целом при выборе тактики руководствуются размером опухоли, ее локализацией и клиническими симптомами, а также возрастом и состоянием здоровья пациента. Стандартная терапия включает такие мероприятия, как хирургическое вмешательство и лучевая терапия, а в случае резистентности к основной схеме лечения следует также рассмотреть возможность применения системной терапии.
Источники:
- Ali-Reza Fathi,Ulrich Roelcke.Meningioma.Curr Neurol Neurosci Rep (2013) 13:337
- Meningiomas: Overview and New Directions in Therapy [Электронный ресурс] / Nancy Wang, MD; Matthias Osswald, MD — Электрон. журн. — Medscape, 2018. — Режим доступа к журн.: https://www.medscape.com/viewarticle/894652_4
