Влияние генетических факторов на развитие биполярного аффективного расстройства (БАР)

Согласно данным национального института психического здоровья США около 4,4 % американцев в течение жизни сталкиваются с биполярным аффективным расстройством. Люди, больные БАР, страдают от смены эпизодов мании и депрессии, вызывающих сильные изменения настроения, уровня активности и продуктивности. Эпизоды отличаются своей отчетливой выраженностью, превосходя перепады настроения здоровых людей. Больным тяжело справляться с повседневными задачами, контактировать с другими людьми, заниматься интеллектуальным трудом и достигать поставленных целей. Медикаментозное лечение обычно не приносит особых результатов, т. к. у пациентов не наблюдается полного выздоровления. БАР — одна из ведущих причин самоубийств, инвалидности, а также несоизмеримых эмоциональных и финансовых трудностей для семей больных. На данный момент существует немного перспективных исследований, вносящих понимание в биологические основы БАР. Однако новые исследования генетического происхождения БАР, проведенные учеными Массачусетского технологического института, раскрывают новые перспективы в лечении и диагностике БАР. Ученые продемонстрировали взаимосвязь между регуляцией активности синапсов межнейрональных связей и белком CPG2 (Candidate Plasticity Gene 2 — потенциальный ген пластичности 2). Обнаружилось снижение концентрации CPG2 у больных биполярным аффективным расстройством. Исследователи связали изменения гена, кодирующего CPG2, с синаптической дисфункцией, которая наблюдается у людей, страдающих биполярным аффективным расстройством.

Экспрессирующий CPG пирамидальный нейрон. Источник: https://nedivilab.mit.edu/research/cpg2/

Команда исследователей сообщает о результатах в статье, опубликованной в журнале «Molecular Psychiatry». «Это тот редкий случай, когда ученые смогли обнаружить генетическую связь между мутациями и повышенным риском развития психического заболевания из-за клеточной дисфункции», — заявляет старший исследователь Элли Недиви, профессор кафедр биологии и когнитивных наук Массачусетского технологического института. Стоит заметить: профессор Недиви и ее коллеги не предполагают, что обнаруженные ими вариации генов вызывают БАР, однако они убеждены, что наличие данных вариаций увеличивает риск развития биполярного аффективного расстройства.

Транскрипт cpg2 — продукт SYNE1 гена, кодирующего множество белков с различной функциональностью. Зависимая от активности транскрипции регуляция, субклеточная локализация белкового продукта, а также характер экспрессии cpg2 участвуют в регуляции синаптической пластичности. Белок CPG2 локализован в эндоцитарной зоне рядом с возбуждающими синапсами в дендритных шипиках. Предполагают, что клатрин-зависимый эндоцитоз (CME) AMPA-глутамат рецепторов (AMPAR) из постсинаптической мембраны участвует в разных формах синаптической пластичности, включая длительный период депрессии.

Актиновый цитоскелет является важной составляющей клатрин-зависимого эндоцитоза, однако долгое время от исследователей ускользало понимание его взаимодействия с эндоцитарным процессом. Ученые идентифицировали CPG2 в качестве связующего F-актинового компонента, функционально опосредующего взаимодействие цитоскелета с постсинаптическим эндоцитозом. Регуляция CPG2/F-актиновой ассоциации протеинкиназой А обеспечивает возможность клеточного контроля интернализации синаптических рецепторов посредством вторичных мессенджеров. Идентификация SYNE1 в качестве вероятного локуса, причастного к развитию БАР, предполагает, что CPG2 может играть важную роль в синаптической дисфункции, характерной для данного заболевания. В настоящее время ученые идентифицируют гомологи cpg2 и проверяют, изменяют ли мутации в этих транскриптах глутаматергическую функциональность синапсов, параллельно работая над выявлением функциональных модулей в белке CPG2, опосредующих различные белковые взаимодействия, связанные с эндоцитозом глутаматных рецепторов.

Патологоанатомические исследования продемонстрировали снижение экспрессии NMDA-глутамат рецепторов (NMDAR) в кортикальной и гиппокампальной тканях, а также экспрессии AMPA-глутамат рецепторов (AMPAR) в кортикальной и стриарной тканях больных БАР. Другим связующим звеном глутаматергической синаптической функциональности является медикаментозное лечение расстройств настроения. Препараты лития и вальпроата — золотой стандарт лечения БАР — способствуют активации AMPA-глутамат рецепторов (AMPAR), в то время как однонуклеотидные полиморфизмы (SNP — single nucleotide polymorphism), локализованные в GRIA2 и кодирующие субъединицу GluA2 AMPA-глутамат рецепторов, связаны с длительностью периода, предшествующего смене настроения у больных БАР, принимающих препараты лития.

Недавние исследования GWAS (genome-wide association studies — полногеномный поиск ассоциаций), связанные с изучением взаимосвязи между геномными вариантами и разизофрении, БАР и депрессии, подтвердили связь между однонуклеотидными полиморфизмами (SNPs), локализованными в гене SYNE1, и повышенным риском развития БАР. Связанные с БАР импульсы преимущественно возникают в частях SYNE1, кодирующих CPG2. Учитывая важную роль CPG2 в интернализации глутаматных рецепторов, гипотезой исследователей под руководством профессора Недиви являлось то, что генетические вариации CPG2 оказывают последующий эффект на их цитоскелетные/эндоцитотические взаимодействия, тем самым влияя на эффективность глутаматергической передачи. При содействии Центра психиатрических исследований им. Стэнли исследователи провели скрининг гена SYNE1 у группы пациентов и обнаружили дополнительные однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs), локализованные в CPG2 локусе SYNE1, что может быть связано с развитием заболевания. С помощью картирования транскриптов данного локуса ученые доказали существование транскриптов cpg2, а также их белковых продуктов в головном мозге.

Количество глутаматных рецепторов на постсинаптической мембране определяет силу возбуждающей нейротрансмиссии путем изменения чувствительности постсинаптической клетки к высвобождению нейротрансмиттера. В данный момент проводятся исследования молекулярных механизмов, регулирующих экспрессию глутамат-рецепторов, с целью изучения возбуждающей синаптической пластичности. Транскрипт cpg2 кодирует белок, локализующийся на постсинаптических шипах возбуждающих нейронов, где регулирует интернализацию глутаматных рецепторов. CPG2 имеет модульную структуру с множественными доменами взаимодействия с белками и вследствие этого функционирует как большой комплекс-адаптер, опосредующий взаимодействие различных синаптических компонентов, участвующих в регуляции циклирования глутаматных рецепторов в синапсе.

Источники:

https://www.medicalnewstoday.com/articles/324147.php

https://nedivilab.mit.edu/research/cpg2/