Поликистозная болезнь почек с доминантным типом наследования (ПБП-АД)

Кистозные поражения почек являются частой причиной терминальной почечной недостаточности у детей и взрослых. Поликистозная болезнь почек с аутосомно-доминантным типом наследования (ПБП-АД) — одна из наиболее распространенных мультисистемных моногенных цилиопатий, характеризующаяся преимущественым поражением почек с формированием в них постепенно растущих кист.


Эпидемиология

Взрослая форма. Встречается часто: 1:400–1:1000. Наиболее распространенная генетически обусловленная причина терминальной почечной недостаточности (4–10 %). Причины широких колебаний распространенности: разные критерии определения и диагностики заболеваний, разные способы расчета, географические и этнические особенности. Показатель заболеваемости, полученный по результатам аутопсий: ≥ 1:500.


Этиология

Мутации в гене PKD1 (хромосома 16p13.3) отвечают почти за 80 % случаев заболевания ПБП-АД, тогда как 15 % обусловлены мутациями в гене PKD2, а остальные 5–10 % это редкие мутации в других локусах, которые генетически не разгаданы. Известно около 250 различных мутаций в генах PKD1 и PKD2, возникающих в результате делеций, инсерций и других изменений в одной или нескольких парах азотистых оснований. Генетические дефекты впоследствии приводят к синтезу аномально маленького и нефункционирующего белка полицистина.


Патологическая анатомия

Макроскопические изменения

• Множество не поддающихся счету тонкостенных кист (рис. 1).

Рисунок 1 | Макропрепарат почки пациента с ПБП-АД.


Гистологические изменения

• Мешковидные выпячивания, формирующиеся из всех отделов почечных канальцев и капсулы почечного клубочка, которые впоследствии обособляются от канальцевой системы почек и превращаются в кисты.
• Кисты покрыты изнутри плоским или кубическим эпителием, в просвете могут быть сосочковые разрастания или полипы.
• Рабочие нефроны располагаются между кистами с зонами канальцевой атрофии, интерстициальным фиброзом и очагами хронического воспаления.
• Если болезнь манифестирует у детей раннего возраста, то проявляется преимущественным кистозным расширением капсул Шумлянского — Боумена (рис. 2).

Рисунок 2 | Микропрепарат почки при ПБА-АД.


Клинические проявления

Высокая вариабельность пенетрантности ПБП служит причиной разнообразных клинических проявлений. Болезнь обычно манифестирует в возрасте 20–50 лет в виде почечной недостаточности или приводит к внутриутробной гибели плода.


Симптомы

Боль

Боль в проекции обеих почек, обычно проявляется на терминальных стадиях. Боль может быть острой (присоединение инфекций верхних мочевых путей, кровоизлияний в кисту или обтурация МВП камнем или кровяным сгустком) и хронической (перегибы почечной ножки под собственной тяжестью, давление гигантских почек на переднюю брюшную стенку и соседние органы, растяжение почечной капсулы и добавочная активация автономной нервной системы). Боли по характеру могут быть острыми колющими или тупыми ноющими с разной интенсивностью. Широкое разнообразие клинических симптомов усложняет диагностику, особенно когда у пациентов нельзя исключить хронические боли других этиологий.

Артериальная гипертензия

С тех пор как измерение АД вошло в рутинную практику, стало известно, что у примерно 60–70 % таких пациентов болезнь осложняется АГ. Причиной АГ служит сдавление внутрипочечных сосудов кистами, что приводит к ишемии и последующему избытку ренина. Своевременное лечение и диагностика АГ имеет ключевое значение, так как напрямую влияет на скорость прогрессирования ХПН и повышает вероятность разрыва внутричерепных аневризм. АГ проявляется головными болями, чувством распирания в височных областях, головокружением и мельканием мушек перед глазами.

Инфицирование кисты или инфекция ВМП

Присоединение вторичной инфекции будет проявляться симптомами интоксикации, повышением температуры и лейкоцитозом со сдвигом лейкоцитарной формулы влево. При прогрессировании ХПН возникают головная боль, тошнота и рвота, слабость и потеря веса.

Нефролитиаз

Около четверти пациентов с ПКБ-АД имеют камни в почках, что обусловлено метаболическими и структурными аномалиями. Мочекислые, кальцийсодержащие и струвитные камни наиболее часто встречаются у пациентов с ПКБ. Связанные с ПКБ метаболические аномалии: низкий pH мочи, гипоцитратурия, гипомагнезийурия, гиперурикемия, гиперурикозурия, гипероксалурия, иногда гиперкальциемия и вторичный гиперпаратиреоз. У пациентов с нефролитиазом кисты встречались большего размера и в большем количестве в сочетании с более низким СКФ и суточным диурезом.


Диагностика

Лабораторные изменения

• Анемия при развитии ХПН
• Лейкоцитоз при инфицировании
• Протеинурия
• Гематурия
• Лейкоцитурия
• Кристаллурия
• Снижение СКФ

Инструментальные методы исследования

Обзорная урография

Обзорная урография не играет никакой роли в установлении диагноза и наблюдении за пациентами, лишь может натолкнуть на мысль о ПКБ, когда контуры почек увеличены, мультилобулированы или трудно различимы, с соответствующим смещением петель кишечника. Могут быть обнаружены множественные кальцинированные стенки кист.

Рисунок 3 | Множественные кальцинированные стенки кист у пациента с ПКБ-АД.

Ультрасонография

Ультразвук является отличным методом для повторных визуализаций и контроля течения заболевания, так как он быстрый, относительно недорогой и не имеет ионизирующего излучения. С помощью него можно как предположить диагноз, так и оценить наличие осложненных кист. Простые неосложненные кисты выглядят как округлые или овальные образования с гомогенной анэхогенной внутренней акустической структурой, четкими заметными границами и с дистальным акустическим усилением. При осложнении добавляется гиперэхогенное содержимое с перегородками и утолщениями стенок. Ультрасонография позволяет легко обнаруживать камни различных размеров и локализаций, но измененная анатомия и кальцификация паренхимы и стенок кист может снизить специфичность и чувствительность этого метода. Помимо этого, УЗИ может помочь визуализировать кисты в других органах.

Компьютерная томография (КТ)

КТ очень чувствительна к кистам почек и отлично может их визуализировать.

Неосложненные кисты

КТ без контраста: гомогенно низкая плотность с тонкими незаметными стенками.
КТ после введения контраста: низкая плотность жидкости (КОРИ ＜ 10 EX). Содержимое кисты не контрастируется.

Осложненные кисты

КТ без контраста:

• Острое кровоизлияние: высокое значение КОРИ.
• Хроническое кровоизлияние: неоднородное изображение, может определяться осадок, возможны кальцинаты в стенках.
• Инфекция: утолщенная стенка, высокое значение КОРИ кистозной жидкости, неоднородное изображение, включения газа.

КТ с контрастом:

• Острое кровоизлияние: низкий КОРИ кистозной жидкости в кортикальной фазе, высокий КОРИ в кортико-медуллярной фазе, урографическая фаза — в кисте, если она сообщается с чашечно-лоханочной системой, виден уровень жидкости.
• Инфекция: усиление контрастирования кистозной стенки и жидкости.
• Разрыв кисты: неоднородное изображение, накопление контрастного вещества околопочечной гематомой.

Рисунок 4 | Корональная КТ во время почечной экскреторной фазы демонстрирует заметное увеличение обеих почек за счет бесчисленных кист, а также многочисленные кисты печени.


Магнитно-резонансная томография

МРТ является методом выбора диагностики ПКБ.

Простые кисты:

• Т1-взвешенное изображение: низкая интенсивность сигнала / содержимое кист соответствует интенсивности жидкости.
• Т2-взвешенное изображение: высокая интенсивность сигнала / содержимое кист соответствует интенсивности жидкости.
• Т1-взвешенное изображение после внутривенного контрастирования: отсутствие контрастирования.

Внутрикистозные кровоизлияния:

• Т1-взвешенное изображение: типичная высокая интенсивность сигнала в связи с наличием продуктов распада крови.
• Т2-взвешенное изображение: различная интенсивность сигнала.

Инфицирование кист:

• Т1-взвешенное изображение после внутривенного контрастирования: контрастирование стенки, включения газа.

Разрыв кисты:

• Т1-взвешенное изображение после внутривенного контрастирования: периренальная гематома.

Рисунок 5 | Корональный Т2-снимок пациента с ПКП-АД.

Нарушение нормальной архитектоники обеих почек. Почки увеличенные в размере (более 15 см), нормальная ткань почти полностью замещена кистами различных размеров от нескольких миллиметров до 3 и более см. Большинство кист неосложненные, но некоторые имеют гипоинтенсивные отложения внутри. Кисты в селезенке, печени и поджелудочной железе не обнаружены.


Лечение

В настоящее время существует около десяти различных видов лекарств, способных замедлить рост кист и скорость снижения СКФ, которые тестировались или тестируются в рандомизированных контролируемых исследованиях. Исключая осложненные случаи, лечение консервативное и поддерживающее.


Болевой синдром

При острых болях с разрывом кист и кровоизлияний следует назначать опиоидные анальгетики или ацетаминофен. В случаях острых болей периодического характера целесообразно применение коротких курсов НПВС при условии, что СКФ в нормальном диапазоне. При хронических болях лечение следует начинать с нефармакологических методов лечения, к примеру, физиотерапии, массажа и психотерапии, но следует иметь в виду, что эффективность этих методов не была достаточно хорошо изучена у пациентов с ПБП.

Все лечение можно условно разделить на фармакологические методы и инструментальные, а для лучшего качества лечения весь спектр лечебных процедур должен обеспечиваться многопрофильной командой из нефрологов, урологов, интервенционных радиологов и врачей альгологов. Фармакологическая анальгезия должна назначаться в соответствии с трехступенчатой анальгетической лестницей ВОЗ, которая первоначально была разработана для боли, связанной с онкологией. Шаги лестницы включают: первый — ацетаминофен; второй — НПВС (с оговоркой об ограничении их применения у пациентов с нарушением функции почек) или легкие опиоиды (трамадол); третий — сильные опиоиды (морфин или гидроморфон). Пациентам следует сообщать о возможных побочных эффектах: запорах, тошноте, сонливости и риске возникновения зависимости и/или передозировки.

Если консервативные фармакологические методы не эффективны, следует начинать лечение с малоинвазивных процедур, а при их неэффективности переходить к более инвазивным процедурам. Основная теория патогенеза хронических болей заключается в том, что боль от давления на соседние органы передается через чревное сплетение и крупные внутренностные нервные стволы, тогда как боль от растянутой капсулы передается через почечно-аортальное сплетение и малые внутренностные нервы. Для топической диагностики источника боли может быть применена блокада большого врутренностного нерва или чревного ствола короткодействующими местными анестетиками.

Хирургическая денервация или эндоваскулярная радиочастотная абляция может помочь облегчить боль, связанную с расширением почечной капсулы. Чрескожная аспирация почечных и печеночных кист (особенно при кистах больше 5 см) с последующей склеротерапией тоже может являться потенциальным методом лечения. Лапароскопическая декортикация или перфорация кист при неэффективности малоинвазивных процедур может быть рассмотрена в качестве метода лечения, однако, как сообщается, такие вмешательства не улучшают контроль АГ и могут приводить к ухудшению функции почек. Частичная и тотальная нефрэктомия должна рассматриваться как последний метод лечения, чтобы сохранить остаточную почечную функцию. У пациентов с ПБП-АД нет золотого стандарта лечения для облегчения боли, поэтому выбор методов лечения зависит от знаний персонала и технических возможностей больницы.


Нефролитиаз

Урологическое лечение может включать чрезкожную нефролитотомию, дистанционную ударно-волновую литотрипсию или лазерное дробление камней. Увеличение потребления жидкости с овощами и фруктами, диета с низким содержанием солей и белка являются основой для профилактики камнеобразования. Коррекция метаболических нарушений производится путем назначения цитрата калия, бикарбоната калия и витамина D, когда это уместно. Назначение тиазидных диуретиков может принести пользу в случае рецидивирующего нефролитиаза с гиперкальциурией.


Артериальная гипертензия

Лечение артериальной гипертензии у пациентов с ПКБ должно включать нефармакологические вмешательства, такие как снижение веса, физические упражнения и ограничение употребления соли. При выборе фармакологической группы препаратов для снижения АД предпочтение должно отдаваться лекарственным средствам, ингибирующим РААС, в том числе ингибиторам ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторам рецепторов ангиотензина (БРА), а также β-блокаторам. Результаты ранних исследований показали, что ингибиторы АПФ снижают тяжесть протеинурии и массу левого желудочка по сравнению с диуретиками и блокаторами кальциевых каналов, в то время как БРА приводят к большему снижению протеинурии, чем блокаторы кальциевых каналов, а данные двух других исследований свидетельствуют о равенстве между β-блокаторами и ингибиторами АПФ в отношении контроля артериального давления, протеинурии, индекса массы левого желудочка и снижения СКФ.


Инфицирование кист

Фторхинолоны и ко-тримоксазол — препараты первой линии вследствие высокой чувствительности возбудителей к ним и их способности проникать в инфицированные кисты. Приблизительный срок терапии при условии дренирования инфицированной кисты около 14 дней, лечение без аспирации и дренирования кисты может потребовать более длительной антибиотикотерапии. Даже при использовании антибиотикотерапии необходимо аспирировать содержимое кист, в особенности когда кисты больше 5 см.


Диета

Пациенты должны соблюдать низкопротеиновую (0.5–0.75 г/кг/день) диету с ограничением потребления соли и увеличить потребление воды до 3000 мл в сутки.


Источники:

1. Bergmann, C. et al. Polycystic kidney disease. // Nature Reviews Disease Primers volume 4, Article number: 50 (2018).
2. McDougal W. S. et al. Campbell-Walsh Urology 11th Edition Review E-Book. — Elsevier Health Sciences, 2015.
3. Matthew B. Lanktree1 et al. New treatment paradigms for ADPKD: moving towards precision medicine. — Nature Reviews | Nephrology.
4. https://webpath.med.utah.edu
5. https://radiopaedia.org