Синдром Чедиака-Хигаси

Синдром Чедиака-Хигаси — редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое характеризуется тяжелым врожденным иммунодефицитом по причине дефекта гена CHS1/LYST. Проявляется болезнь частыми бактериальными инфекциями, коагулопатией, нарушениями пигментации кожи, а также прогрессирующими неврологическими расстройствами [1].

Иммунологические нарушения выражаются в нейтропении и нехватке естественных киллеров (NK-клеток). Зачастую заболевание оказывается летальным — большая часть пациентов умирает в детстве. Заподозрить синдром Чедиака-Хигаси можно по тем же признакам, что и любой врожденный иммунодефицит, однако имеется и довольно специфичный критерий — гигантские внутриклеточные включения (или органеллы) в популяциях разных клеток и определенные дефекты в них [2].

Чтобы более наглядно описать происходящие процессы при данном заболевании, еще во второй половине прошлого столетия была предложена оригинальная модель «бежевой мыши». Вследствие мутации в определенном гене (в то время конкретная точка генома, разумеется, не была известна) пигментация экспериментальной мыши изменялась, и исследователи определили ее цвет как «бежевый» («beige»). Помимо цвета у таких животных имелся еще ряд аномалий в виде огромных гранул меланина в лимфоцитах, нейтрофилах и эозинофилах (рис. 1), также подобные включения наблюдались в ряде других клеток [3].

Рисунок 1 | Периферическая кровь бежевой мыши. Световая микроскопия: определяются гранулы в цитоплазме лимфоцита (А) и нейтрофила (В). Электронная микроскопия: объемная гранула с темным содержимым в цитоплазме лимфоцита. Относится к непостоянным аномальным включениям [3].

Позднее данный ген у мыши был идентифицирован и назван Lyst (кодирует регулятор лизосомального транспорта — lysosomal trafficking regulator), человеческий ген обозначают как LYST. Фермент, за экспрессию которого отвечает LYST, обеспечивает нормальный экзо- и эндоцитоз лизосомы; в случае мутации лизосома не может выполнять свои функции [4].

Сегодня этот ген настолько прочно ассоциируется с синдромом Чедиака-Хигаси, что в современной литературе его обозначают как CHS1/LYST(человеческий ген Chediak-Higashi syndrome-1 или LYST — оба варианта равнозначны) [1].

Роль регулятора лизосомального транспорта (LYST)

Данный белок кодируется достаточно объемным геном LYST, который содержит 55 экзонов и расположен в локусе 1q43. Большая длина нуклеотидной последовательности этого гена — фактор неоднозначный: с одной стороны, это существенно затрудняет диагностику, с другой — большое количество мутаций вообще никак не влияет на жизнедеятельность человека и не вызывает синдром Чедиака-Хигаси [5].

Ген кодирует одноименный большой каталитический белок — регулятор лизосомального транспорта (425 kDa, 3801 аминокислотное основание). Протеин относится к семейству BEACH — (Beige and Chediak-Higashi) — и, по-видимому, стал первым его представителем [4]. Белки данного семейства имеют три общих С-концевых домена: PH (Pleckstrin-homology домен), BEACH (Beige and Chediak-Higashi домен) и WD40-повторения (рис. 2) [5].

Рисунок 2 | Строение шести родственных белков семейства BEACH слизевика рода Dictyostelium [6].

На рис. 2 изображена диаграмма, наглядно показывающая общность строения шести белков семейства BEACH (в данном случае — шесть белков слизевика рода Dictyostelium). Зеленым цветом обозначен собственно BEACH-домен, наиболее консервативный во всех белках. «Овалами» у С-конца обозначены WD40-повторения — участки, предположительно вовлеченные в белок-белковые взаимодействия. Другими цветами показаны иные идентичные аминокислотные последовательности [6].

Сегодня известно, что белки данного семейства есть у разных представителей животного мира. Имея примерно одинаковое строение, они выполняют многочисленные и крайне сложные функции, обсуждение которых выходит за рамки данной темы.

Собственно LYST обеспечивает секрецию лизосомальных ферментов. Без белка-регулятора транспорт протеолитических ферментов невозможен, вследствие этого цитотоксическая активность фагоцитарных клеток нарушается. Этим также объясняется нарушение транспорта различных метаболитов (накопление в клетках гранул с меланином, что обеспечивает яркий клинический признак синдрома Чедиака-Хигаси), а также нарушения метаболизма некоторых других белков, что обусловливает клиническую картину заболевания и сопутствующие патологии, точный механизм развития которых все еще неизвестен [1,3].

Стоит также заметить, что в последнее время появляются сообщения о преимущественном влиянии дефекта LYST именно на NK-клетки. По последним данным, в лимфоцитах происходит нарушение экзоцитоза протеолитических ферментов, хотя цитокиновая регуляция остается в норме [7].

Клиническая картина

Существует два основных клинических проявления синдрома Чедиака-Хигаси: «парциальный альбинизм» и рецидивирующие пиогенные инфекции. Оба, на первый взгляд, не связанных между собой критерия имеют единую причину — дефект LYST, вследствие чего нарушается транспорт меланина и лизосомальных ферментов.

Цвет волос пациента может быть от сероватого до буквально седого — зависит от этнической принадлежности пациента. Также нарушается пигментация радужной оболочки, следствием чего становится фоточувствительность и сниженная функция зрительного аппарата.

Рецидивирующие бактериальные (в том числе оппортунистические) инфекции часто поражают дыхательные пути, кожу. Возможны дефекты свертывающей системы из-за нарушенного синтеза тромбоцитов, проявляется это небольшими кровоподтеками (зачастую — на слизистых), однако иногда развивается полноценный геморрагический синдром.

Помимо этого возможны неврологические нарушения: атаксия, сенсорные расстройства, прогрессирующая нейродегенерация [1].

Первые проявления заболевания начинаются с раннего детства. Наиболее опасными осложнениями считаются инфекции, для предупреждения которых допустима профилактическая антибиотикотерапия. И все же большинство пациентов умирает в первые десять лет жизни. Наиболее распространенными причинами смерти являются кровотечения, инфекции или гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз [7].

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГФЛГ) — патологическое состояние, которое может быть вызвано разнообразными причинами, часто — первичными иммунодефицитами (к числу которых относится и синдром Чедиака-Хигаси). Суть данного состояния — гиперпродукция гистиоцитов и иммунокомпетентных клеток [5].

Как уже было сказано выше, мутация LYST нарушает цитотоксическую функцию клеток, но не метаболизм регуляторных факторов. В ответ на антиген развивается обыкновенная воспалительная реакция — однако элиминация чужеродного агента невозможна. В связи с этим продолжается продукция провоспалительных факторов (ИФН-γ, ФНО, интерлейкины), что увеличивает количество лимфоцитов, нейтрофилов, повышает активность макрофагов. Гиперпродукция цитокинов, не ингибированная по механизму обратной связи, иногда называется «цитокиновым штормом» [5].

Следствием этого является лимфогистиоцитарная инфильтрация различных тканей с развитием в них разнообразных повреждений, а макрофаги могут разрушать нормальные функционирующие клетки (в том числе — форменные элементы крови) [5].

Диагностика синдрома Чедиака-Хигаси и сопутствующих заболеваний

В диагностировании синдрома Чедиака-Хигаси особых сложностей не возникает. Как уже было сказано выше, основная задача клинициста — распознать врожденное иммунодефицитное состояние, дальнейшая диагностика основана на данных иммунограммы и генетического анализа. Достаточно специфичным признаком является накопление больших внутриклеточных везикул в различных клетках, в том числе — лейкоцитах [2].

Одним из наиболее серьезных осложнений при данном синдроме является развитие ГФЛГ. Диагностические критерии при этом патологическом состоянии можно представить следующим образом [5]:

1. Наличие генетического дефекта, связанного с ГФЛГ (зачастую это первичные иммунодефициты).
2. Наличие как минимум пяти из нижеперечисленных критериев:

• лихорадка;
• спленомегалия;
• цитопения хотя бы в двух клеточных популяциях:

а) гемоглобин < 90 г/л (для новорожденных — < 100 г/л);
б) тромбоциты < 100×109/л;
в) нейтрофилы < 1×109/л;

• гипертриглицеридемия (> 3 ммоль/л) или гипофибриногенемия (< 1,5 г/л);
• гиперферритинемия > 500 мкг/л;
• растворимые молекулы CD25 > 2400 Ед/мл;
• гемофагоцитоз в костном мозге, селезенке, лимфоузлах
• низкая (вплоть до полного отсутствия) цитотоксическая активность NK-клеток.

Важно отметить: ГФЛГ является настолько частым серьезным осложнением, что в современной литературе принято разделять синдром Чедиака-Хигаси на две формы: «классическую» (с развитием ГФЛГ) и «атипичную» (без такового) [5].

Лечение синдрома Чедиака-Хигаси и сопутствующих патологий

Как и в большинстве наследственных иммунодефицитов, вариантов терапии немного. Наиболее распространенным методом лечения врожденных иммунологических нарушений является пересадка гемопоэтических клеток; данный синдром не является исключением.

В 2007 году в «Bone Marrow Transplantation» появилась публикация, авторы которой сообщали о 35 случаях проведения пересадки гемопоэтических клеток пациентам с синдромом Чедиака-Хигаси [8]. Перед проведением операции лечение осуществлялось в лучшем случае патогенетическое, призванное замедлить прогрессирование заболевания, избежать осложнений и подготовить пациента к пересадке гемопоэтических клеток.

Всего 13 пациентов получили материал от HLA-идентичного донора (родного брата или сестры), 10 — от родственника, еще 12 — от несвязанного донора. По результатам проведенной терапии, 27 (77 %) из 35 пациентов достигли ремиссии, однако 5-летняя выживаемость составила 62 % (22 пациента).

Наиболее распространенными причинами смерти были посттрансплантационные осложнения и хронические заболевания. Среди умерших — большинство получило аллотрансплантат от не полностью подходящего донора.

Таким образом, исследователи пришли к выводу, что подобная методика может быть достаточно эффективной, если донор и реципиент являются родственниками. Также следует отметить, что шесть пациентов на момент проведения операции были старше девяти лет, что свидетельствует о существенных успехах в сдерживании и предотвращении развития осложнений у пациентов (одному из реципиентов на момент трансплантации было 19 лет).

На современном этапе пересадка гемопоэтических клеток является наиболее эффективным способом лечения синдрома Чедиака-Хигаси [9]. Вероятно, в будущем станет возможна коррекция непосредственно LYST с помощью генно-инженерных методик (например, подобная терапия уже существует для хронической гранулематозной болезни — другого наследственного иммунодефицитного состояния [10]), однако пока что такой альтернативы для синдрома Чедиака-Хигаси нет.

Часто синдром Чедиака-Хигаси осложняется ГФЛГ — тяжелым состоянием, которое требует немедленного лечения. Среди наиболее эффективных методов терапии в гайдлайне 2004 года описаны химиотерапия и пересадка гемопоэтических клеток [11].

Также на протяжении лечения, до и после него в профилактических целях используется антибиотикотерапия [1,11].

Источники:

1. J. Kaplan, I. De Domenico, and D. M. Ward, ‘Chediak-Higashi syndrome’, Curr. Opin. Hematol., vol. 15, pp. 22–29, 2008.
2. D. L. Nagle et al., ‘Identification and mutation analysis of the complete gene for Chediak-Higashi syndrome’, Nat. Genet., vol. 14, no. 3, pp. 307–311, 1996.
3. M. A. Lutzner, C. T. Lowrie, and H. W. Jordan, ‘Giant granules in leukocytes of the beige mouse’, J. Hered., vol. 58, no. 6, pp. 299–300, 1967.
4. M. D. F. S. Barbosa et al., ‘Identification of the homologus beige and Chediak-Higashi syndrome genes’, Nature, vol. 382, pp. 262–265, 1996.
5. S. Ehl and G. de Saint Basile, ‘Genetic Diseases Predisposing to HLH’, Stiehm’s Immune Defic., pp. 437–460, 2014.
6. N. Wang, W. I. Wu, and A. De Lozanne, ‘BEACH family of proteins: Phylogenetic and functional analysis of six Dictyostelium BEACH proteins’, J. Cell. Biochem., vol. 86, no. 3, pp. 561–570, 2002.
7. A. Gil-Krzewska et al., ‘Chediak-Higashi syndrome: Lysosomal trafficking regulator domains regulate exocytosis of lytic granules but not cytokine secretion by natural killer cells’, J. Allergy Clin. Immunol., vol. 137, no. 4, pp. 1165–1177, 2016.
8. M. Eapen et al., ‘Hematopoietic cell transplantation for Chediak-Higashi syndrome’, Bone Marrow Transplant., vol. 39, no. 7, pp. 411–415, 2007.
9. M. L. Lozano, J. Rivera, I. Sánchez-Guiu, and V. Vicente, ‘Towards the targeted management of Chediak-Higashi syndrome’, Orphanet J. Rare Dis., vol. 9, no. 1, 2014.
10. M. G. Ott et al., ‘Correction of X-linked chronic granulomatous disease by gene therapy, augmented by insertional activation of MDS1-EVI1, PRDM16 or SETBP1’, Nat. Med., vol. 12, no. 4, pp. 401–409, 2006.
11. Jan-Inge Henter, ‘HLH-2004: Diagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocutic Lymphohistiocytosis’, Pediatr. Blood Cancer, vol. 48, pp. 124–131, 2007.