Агонисты toll-like рецепторов и метастазы в головной мозг
У 10–20 % онкологических больных встречается метастазирование опухолей в головной мозг, как правило, на заключительной стадии прогрессирования заболевания, что характеризуется отсутствием эффективных методов лечения. Хирургические вмешательства и лучевая терапия дают лишь незначительное преимущество в выживаемости и ассоциируются с высоким риском осложнений, а эффективность химиотерапии сильно снижается из-за с низкой пропускающей способности гематоэнцефалического барьера для данных препаратов. Таким образом, профилактика метастазирования является одним из ключевых направлений.
В последние годы исследователи возлагают надежду на агонисты toll-like рецепторов (TLR), которые, выступая как иммуномодуляторы, усиливают противоопухолевый иммунитет. Особую роль здесь занял олигодезоксинуклеотид (ODN), состоящий из цитозина трифосфата дезоксинуклеотида ("С") и гуанина дезоксинуклеотид трифосфата(G) (CpG-ODN), в связи с его недавно открывшейся способностью замедлять рост глиомы, а также снижать уровень метастазирования новообразований молочной железы, толстой кишки и меланомы.
Исследование проводили на мышах различного пола и возраста, которым в зависимости от группы вводили клетки карциномы легких мыши D122 Льюиса (LLC), клетки меланомы мыши Ret и клетки аденокарциномы человека PC14-PE6. На каждый тип опухоли были выделены группы мышей, которые получили CpG-ODN однократно за 24 часа до введения опухолевых клеток и получившие затем еще 4 инъекции — по одной раз в два дня. Среди этих мышей были особи с истощением пула NK-киллеров и макрофагов при помощи моноклональных антител, введенных за сутки до начала внутрибрюшинно, и особи с микроглией, истощенной путем введения ингибитора рецептора колониестимулирующего фактора-1 на протяжении 18 дней. Результаты оценивались при помощи визуализации меченных радиоизотопом опухолевых клеток и гистологически.
В результате введение CpG-ODN значимо снижало объемы метастазов исследуемых опухолей как при однократном, так и при многократном введении препарата независимо от пола и возраста. Причем отрицательной реакции на 5-кратный прием препарата у всех мышей не наблюдалось. Эффективность CpG-ODN в борьбе с распространением метастазов в головной мозг у мышей с истощением пула NK-киллеров и макрофагов не изменялась, что идет вразрез с распространенной идеей о роли этих клеток в защите от внедрения опухолевых клеток. А вот истощение микроглии приводит к снижению эффективности препарата.
Для объяснения данного результата клетки микроглии были подвергнуты подробному исследованию как in vitro, так и in vivo. И оказалось, что CpG-ODN увеличивают экспрессию мРНК генов, обеспечивающих уничтожение мутировавших клеток путем индукции в них апоптоза и фагоцитоза. Таким образом, CpG-активированная микроглия активнее элиминирует раковые клетки.
Итак, использование CpG-ODN может оказаться перспективным вариантом для профилактического лечения пациентов с высоким риском развития метастазирования в мозг.
Источник:
Benbenishty A. et al. Prophylactic TLR9 stimulation reduces brain metastasis through microglia activation //PLoS biology. – 2019. – Т. 17. – №. 3. – С. e2006859.
