Пренатальный скрининг: свободный эстриол

Определение уровня свободного эстриола является одним из этапов тройного теста, проводимого во втором триместре беременности для оценки риска развития осложнений и исключения хромосомных аномалий, таких как синдром Дауна и Эдвардса. Тестирование проводится на 16–18 неделе, после чего по результатам биохимического и ультразвукового исследования рассчитывается индивидуальный риск.

В организме человека синтезируются несколько биологически активных эстрогенов, среди которых наиболее значимыми являются эстрон (E1), эстрадиол (E2) и эстриол (E3). Как и все члены семейства стероидных гормонов, они диффундируют в клетки и связываются со специфическими ядерными рецепторами, которые, в свою очередь, изменяют транскрипцию генов. Эстрадиол является самым мощным природным эстрогеном человека, следующим по степени активности следует эстрон, в то время как эстриол обладает только 20 % от сродства эстрадиола к рецептору эстрогена, однако во время беременности именно он становится доминирующим эстрогеном.

Биологическая роль эстриола заключается в поддержании маточно-плацентарного кровотока за счет влияния на синтез сосудорасширяющих простагландинов, а также стимуляции роста протоков молочной железы.

Свободный (неконъюгированный) эстриол (uE3) является одним из метаболитов дегидроэпиандростерон-сульфата (DHEAS), секретирующегося корой надпочечников матери и фетальной корой надпочечников и печенью плода, из которого, в свою очередь, синтезируются эстрогены. Большая часть эстриола является метаболитом DHEAS непосредственно печени плода, следовательно, по уровню свободного эстриола можно судить не только о состоянии плаценты, но и о развитии плода.

Рисунок 1 | Изменение уровня эстрогенов в зависимости от срока беременности. E1 — эстрон, Е2 — эстрадиол, Е3 — эстриол, Е4 — эстерол (фетальный эстроген, вырабатываемый в печени плода).

Скрининг хромосомных аномалий и наследственной патологии

Измерение уровня свободного эстриола в комбинации с β-ХГЧ и АФП используется для скрининга двух самых частых хромосомных аномалий — трисомии по 21 паре (синдром Дауна) и трисомии по 18 паре (синдром Эдвардса) хромосом. Также свободный эстриол можно использовать для оценки риска развития редких заболеваний плода: Х-сцепленного ихтиоза и синдрома Смита — Лемли — Опитца (нарушение синтеза холестерола, вызванное недостаточной активностью или отсутствием фермента 7-дегидрохолестерол-редуктазы). Уровень uE3 при этих патологиях будет снижен относительно нормальных показателей для данного срока беременности.


Оценка риска развития гестационного сахарного диабета

Рост и развитие плода требуют огромных энергетических затрат и большого количества глюкозы, поступающей через фетоплацентарный барьер из организма матери. Для покрытия этих затрат организм женщины переходит в состояние физиологической инсулинорезистентности (в некоторых исследованиях сообщается о снижении чувствительности к инсулину на 50–70 % по сравнению с небеременными женщинами). Для компенсации этих физиологических изменений материнской инсулинорезистентности противодействует повышенная регуляция выработки инсулина за счет пролиферации β-клеток, стимуляции экспрессии гена инсулина и глюкозо-зависимой секреции инсулина в течение всего срока беременности, что позволяет концентрации глюкозы в крови оставаться в пределах физиологической нормы. Однако если этот β-клеточный ответ не адаптируется к более высоким потребностям инсулина во время беременности, может развиться гестационный сахарный диабет (ГСД).

В регуляции β-клеточного ответа не последнюю роль играют материнские гормоны, в частности, эстрадиол и эстриол. Эстрадиол действует непосредственно на β-клетки поджелудочной железы, стимулируя синтез инсулина и в целом способствуя их выживанию. В свою очередь, эстриол может обладать антиандрогенным эффектом, ингибируя связывание Е2 с рецепторами. Также есть данные, что E3 индуцирует резистентность к инсулину в адипоцитах путем снижения стимулируемого инсулином транспорта глюкозы. Все это приводит к повышению уровня глюкозы в материнской крови, что способствует развитию гестационного сахарного диабета.

Таким образом, повышение уровня свободного эстриола ≥ 2,0 MoM можно считать фактором риска развития ГСД.

Оценка риска развития преэклампсии

Так как эстриол является одним из маркеров состояния фетоплацентарного комплекса, его можно использовать для оценки риска развития преэклампсии. Наиболее эффективным является использование комбинации из четырех биомаркеров: β-ХГЧ, АФП, свободный эстриол, ингибин А. Известно, что повышение уровня β-ХГЧ, АФП и ингибина А в сочетании со снижением свободного эстриола связано с повышением риска развития тяжелой преэклампсии, характеризующейся ранним началом.


Другие осложнения беременности

Данные об использовании уровня свободного эстриола для оценки риска внутриутробной задержки роста плода противоречивы, однако большинство авторов отмечают, что снижение уровня uE3 связано с неблагоприятными исходами для плода. Беременность, осложненная внутриутробной задержкой роста плода, отличается повышенной экскрецией E3 с мочой, а также сниженным уровнем неконъюгированного и общего E3. Так как эстриол синтезируется в печени плода и плаценте, его снижение может означать нарушение функционирования фетоплацентарного комплекса, что является причиной преждевременных родов, отслойки плаценты, антенатальной гибели плода и внутриутробной задержки роста.


Источники:

1. Kovács K. et al. Estrogen metabolism during pregnancy //Orvosi hetilap. – 2019. – Т. 160. – №. 26.
2. Minsart A. F. et al. Indication of prenatal diagnosis in pregnancies complicated by undetectable second-trimester maternal serum estriol levels //Journal of prenatal medicine. – 2008. – Т. 2. – №. 3.
3. Taché V. et al. Population-based biomarker screening and the development of severe preeclampsia in California //American journal of obstetrics and gynecology. – 2014. – Т. 211. – №. 4.
4. Settiyanan T. et al. Association between isolated abnormal levels of maternal serum unconjugated estriol in the second trimester and adverse pregnancy outcomes //The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine. – 2016. – Т. 29. – №. 13.
5. Tayama C. et al. Unconjugated estradiol, estriol and total estriol in maternal peripheral vein, cord vein, and cord artery serum at delivery in pregnancies with intrauterine growth retardation //Endocrinologia japonica. – 1983. – Т. 30. – №. 2.
6. Hur J. et al. Prediction of gestational diabetes mellitus by unconjugated estriol levels in maternal serum //International journal of medical sciences. – 2017. – Т. 14. – №. 2.