Применение вакцины против фентанила: предотвращение передозировки опиоидами и лечение ассоциированных расстройств
Перевод: Полина Фёдорова
Редакция: Полина Наймушина
Оформление: Никита Родионов

Актуальная проблема наркотической зависимости от опиоидов — резкое увеличение случаев передозировки фентанилом и его аналогами. Фентанил — синтетический опиоид, более сильнодействующий и дешевый, чем героин. Некоторые люди преднамеренно покупают фентанилсодержащие вещества (например, героин) из-за их более мощного действия, и однако многие наркопотребители даже не знают о подмене героина фентанилом.

Разработка вакцины против фентанила может стать одной из эффективных мер по предотвращению передозировок фентанилом. Создана конъюгатная вакцина с фентанил-столбнячным анатоксином, которая индуцирует у подопытных крыс выработку циркулирующих в периферической крови антител против фентанила, что предотвращает попадание фентанила в мозг. Эффективность зависит от времени, в течение которого вакцина применяется.

Максимальные титры антител наблюдались после применения вакцины на 0 и 3 неделе, в течение последующих 17 недель отмечено медленное снижение титров, после чего была проведена активная иммунизация вакциной, и титры антител вернулись к пиковым уровням. Чтобы исследовать эффекты вакцины, авторы изучали на крысах антиноцицепцию, индуцированную фентанилом, и другие эффекты фентанила. Применение вакцины способствовало значительному снижению индуцированного фентанилом антиноцицептивного эффекта в зависимости от титра антител (максимально — снижение в 24 раза).

Ученые также отметили снижение (зависимое от титра антител) частоты эпизодов самостоятельного введения фентанила внутривенно, это
практически исключалось на 5 неделе, когда титры были самыми высокими. Согласно результатам, вакцинация эффективно предотвращает связывание фентанила с µ-опиоидными рецепторами в центральной нервной системе (возможно, и в периферической), а именно взаимодействием рецептора с лигандом опосредуется индуцированная фентанилом антиноцицепция и его подкрепляющие эффекты. По предварительным данным, вакцинация эффективна для предотвращения передозировки фентанилом у людей. Среди преимуществ вакцины — длительный период полувыведения и отсутствие взаимодействия с эндогенной опиоидной системой. Тем не менее необходимо продолжить работу по повышению эффективности вакцины.

Во-первых, существует несколько аналогов фентанила (карфентанил, суфентанил, валерилфентанил и др.). Теоретически вакцина может быть эффективна против сходных с фентанилом веществ, но иммунный ответ может не распознать аналоги с отличающимися химическими структурами. Во-вторых, некоторые активные метаболиты аналогов фентанила синтезируются через сложные метаболические пути, имеют различную химическую структуру и могут не распознаваться иммунной системой. В-третьих, большинство новых синтетических опиоидов имеют отличную от фентанила химическую структуру.

Производители постоянно создают новые сильнодействующие опиоиды с различной химической структурой. Налтрексон — антагонист µ-опиоидных рецепторов, одобренный для лечения расстройств, связанных с употреблением опиоидов, может более эффективно блокировать эффекты фентанила, его аналогов, метаболитов и других агонистов µ-опиоидных рецепторов. Но постоянное применение налтрексона влияет на эндогенную опиоидную систему и может вызывать сенсибилизацию рецепторов, что может повысить риск передозировки после прекращения лечения.

Наркотическая зависимость — многогранное хроническое рецидивирующее расстройство, предположительно, включающее дисрегуляцию получения удовлетворения и стресс, мотивирующий к приему и поиску наркотиков. Помимо профилактики передозировки, вакцина способствует увеличению «ценности» вещества, на которое она нацелена, за счет снижения его эффективности (то есть для достижения того же эффекта необходимо большее количество вещества). Таким образом, достижение нужного эффекта потребует больше затрат, что станет проблемой для наркозависимых.



Однако вакцина не влияет на «ценность» доступных альтернативных опиоидов (и неопиоидных препаратов). Следовательно, вакцинированные лица с расстройствами, ассоциированными с употреблением опиоидов, подвержены более высокому риску злоупотребления другими опиоидами и/или неопиоидными лекарственными средствами. Вакцина может быть дополнительным средством в терапии наркозависимости. Люди, на длительное время лишенные наркотика (например, находившиеся в заключении в течение 6 месяцев), страдают от сильных физических и эмоциональных симптомов абстиненции при столкновении с триггерами, которые связаны с негативными эмоциональными состояниями во время острой отмены опиоидов. Считается, что эти симптомы способствуют высокой частоте рецидивов, а также поиску и приему лекарств у людей с расстройствами, связанными с употреблением опиоидов, и у крыс. Без лечения основных мотивационных механизмов, опосредованных воздействием сигналов, стрессоров или лекарств (то есть агонистов µ-опиоидных рецепторов, которые не являются мишенями для вакцин), вакцина, скорее всего, не будет влиять на эти стимулы. Следовательно, вакцина против фентанила или любого другого наркотика недостаточно эффективна в качестве долгосрочной стратегии лечения расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ.

На рисунке 1 схематично продемонстрировано состояние при отмене опиоидов у людей в лабораторном эксперименте.
Таким образом, вакцина против фентанила имеет большой потенциал в качестве дополнительной меры по предотвращению передозировки. Но разработка вакцин должна идти наравне с быстро растущим производством и распространением высокоэффективных синтетических опиоидов с разнообразной химической структурой. Также из-за отсутствия прямого воздействия вакцины на механизмы, стимулирующие поиск и прием наркотиков, лучше всего использовать вакцину в качестве дополнения к фармакологическому и психосоциальному лечению, которое направлено на устранение первопричин зависимого поведения.


.

Рисунок 1
Эффективность вакцины против фентанила, по сравнению с налтрексоном (положительный контроль) и с клонидином (отрицательный контроль), и ее связь со снижением частоты случаев предпочтения внутривенного введения фентанила приему пищи (a–f) и снижением антиноцицепции IV, опосредованной фентанилом (g–i) у самцов и самок крыс.
Абсцисса: IV доза фентанила в г/кг — грамм на килограмм веса (единичная доза для a–f, суммарная доза для g–i). Верхние строки оси ординат: процентное соотношение эпизодов предпочтения пищи к эпизодам выбора фентанила. Центральные строки оси ординат: количество выборов каждого компонента.
Нижние строки оси ординат: максимально возможный эффект (в процентах) при тесте отдергивания хвоста в теплой воде.
a, d, g: выбранные моменты времени после введения конъюгатной вакцины против фентанила: предварительная вакцинация (неделя 0), неделя 1 и неделя 5: n = 3 самца, 3 самки;
Неделя 10 и неделя 15: n = 2 самца, 2 самки.
b, e, h: Постоянное применение налтрексона в сравнении с солевым раствором в течение 7 дней: n = 3 самца, 4 самки.
c, f, i: Лечение клонидином в течение 7 дней относительно усредненных данных за недели, предшествующие имплантации инъекционной помпы: n = 2 самцы, 4 самки.
Точки означают средний показатель ± стандартная погрешность, а закрашенные символы — значимое различие в сравнении с базисной линией — p<0,05 в единицах измерения выбора, и непересекающихся 95 % доверительных интервалов для измерения случаев отдергивания хвоста из теплой воды
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.