Почему микобактерия плохо вырабатывает резистентность к D-циклосерину?
С момента изобретения антибиотика D-циклосерина в 1954 году не было зарегистрировано ни одного случая формирования резистентности к нему. В связи с увеличением частоты случаев резистентности ко многим лекарствам, ученые решили выяснить, почему бактерии не вырабатывают устойчивость к D-циклосерину. В исследовании, опубликованном в Nature Communications, авторы выяснили, что шансы возникновения мутаций, необходимых для формирования резистентности к лекарству очень малы — 1 на 100 000 000 000. Также возникновение этих мутаций затрудняет выживание и распространение бактерий.
Борьба с резистентностью
В последние десятилетия число устойчивых к антибиотикам инфекций резко возросло. А Mycobacterium tuberculosis — бактерия, вызывающая туберкулез у людей, — обладает устойчивостью почти ко всем лекарствам. Одним из основных методов терапии второй линии при мультирезистентном туберкулезе является антибиотик D-циклосерин. Он ингибирует два основных белка, называемых Alr и Ddl, что приводит к гибели бактерии. До недавнего времени в клинике не было зарегистрировано причин для развития мутаций, ведущих к формированию резистентности к D-циклосерину, и это единственный антибиотик, который избегал бактериальной резистентности в течение семи десятилетий.
Трудности адаптации
В исследовании ученые выясняли, почему у M. tuberculosis не развивается устойчивость к D-циклосерину. Они изучали, как бактерии растут и размножаются in vitro, в клетках-макрофагах человека и мышей. Их результаты подтверждают предыдущие исследования, согласно которым единственным источником устойчивости к D-циклосерину являются мутации Alr. В то время как D-циклосерин ингибирует оба белка, основной механизм гибели бактерий заключается в ингибировании Ddl, а не Alr. Эти мутации могут привести к сверхэкспрессии Alr, при этом синтезируется много копий белка, чтобы противостоять действию антибиотика. С другой стороны, антибиотик хуже ингибирует мутировавшие белки, и тогда бактерии становятся устойчивыми.
«Но именно такие мутации маловероятны, — объясняет Димитриос Эванджелопулос, один из соавторов статьи. — Сверхэкспрессия является довольно токсичной и энергозатратной для бактерий. Из-за обилия питательных веществ для извлечения энергии формирование мутации in vitro не требует значительных затрат. Но в клетках человека и мышей это значительно труднее. Поэтому бактерии с такими мутациями с меньшей вероятностью смогут размножаться во время инфекции».
«Факторы, препятствующие формированию резистентности к D-циклосерину, не препятствуют нормальной жизнедеятельности микобактерии, — говорит руководитель группы Луис Педро Карвалью, старший автор статьи. — По результатам этого исследования мы пришли к выводу, что разработка лекарств, ингибирующих более одного необходимого бактериям белка, является наиболее практичным путем борьбы с резистентностью к антибиотикам». Важно, чтобы результаты исследования были использованы в программах поиска новых антибиотиков.
Автор также надеется, что эти результаты будут полезны при назначении лекарств больным туберкулезом. «Применение разных способов анализа может улучшить прогноз у пациентов с лекарственной устойчивостью. Врачу важно знать, какие мутации есть у микобактерии туберкулеза в организме конкретного пациента — тогда возможно отследить и идентифицировать лекарства, к которым бактерия чувствительна».
