Новые направления в исследовании сосудистого воспаления: от биологии к терапии
Данные фундаментальных и клинических исследований доказали роль воспаления при атеросклерозе и других сосудистых заболеваниях. Многие пациенты, несмотря на прием лекарственных средств, предназначенных для снижения риска (статины и ингибиторы PCSK9), по-прежнему страдают от сосудистых осложнений, включая острый инфаркт миокарда. Чтобы справиться с таким остаточным риском, могут потребоваться новые методы лечения, которые более точно нацелены на механизмы чрезмерного воспаления. Авторы считают, что изучение механизмов сосудистого воспаления — первый шаг на пути к разработке новых клинических подходов к терапии таких пациентов. В выполненном ими обзоре представлены данные 18 статей о новых тенденциях в исследованиях сосудистого воспаления (часть 1), а также рассмотрены новые методы лечения, основанные на роли процесса воспаления в развитии атеросклероза (часть 2).
Часть I: Обновленная информация о механизмах сердечно-сосудистого воспаления (12 статей)
Накопленные данные свидетельствуют о том, что моноциты и макрофаги являются гетерогенными, и их субпопуляции могут играть различную роль в воспалении сосудов. В своем исследовании Buscher с соавт. обсуждали гетерогенность моноцитов, акцентируя внимание на их «патрулировании». В статье приводятся новые сведения о роли и кинетике этого подмножества моноцитов, а также новые технологии для идентификации и функциональных анализов этого класса. В исследовании Decano и Aikawa представлены обновленные данные о функционаровании макрофагов при заболеваниях сосудов. Авторы фокусируются на изучении механизмов их активации, изменениях внутриклеточного метаболизма и современном понимании гетерогенности, а также обсуждают новые парадигмы в области сосудистого воспаления.
Ключевой особенностью сосудов, в стенках которых протекает воспалительный процесс, является их тромбогенность — особенно это характерно для пациентов с диабетом. В обзоре, выполненном Pechlivani и Ajjan, обсуждаются патогенез развития дисбаланса тромботических и фибринолитических факторов, механизмы, приводящие к повышенной тромбогенности при диабете, а также варианты терапии для предотвращения тромбоза с учетом важности таргетирования диабетических механизмов его образования.
Провоспалительные процессы действительно могут способствовать развитию сосудистых заболеваний, однако защитные механизмы, поддерживающие гемостаз неповрежденных сосудов, также заслуживают пристального внимания. Статья Yurdagul с соавт. описывает роль эффероцитоза макрофагов, при дефекте которого нарушается очищение апоптотических клеток, что способствует развитию воспаления, образованию некротического ядра и возникновению острых тромботических явлений. В обзоре Miyazaki и Miyazaki рассматривался вклад в атерогенез нарушенного катаболизма белка. Авторы уделили особое внимание убиквитин-протеасомному пути, аутофагии и системе кальпина.
Во многих исследованиях сообщается об участии некодирующих РНК в развитии онкологических и неврологических заболеваний. Совсем недавно стало известно, что различные некодирующие РНК способствуют сердечно-сосудистым заболеваниям. Но на молекулярном уровне доказательства роли длинных некодирующих РНК остаются скудными. В обзоре Haemmig и его соавторы выяснили, в течение какого времени некодирующие РНК способствуют воспалению сосудов, а также указали на дальнейшие перспективы исследований в этой области.
Имплантация аутологичного венозного трансплантата для обхода обструкции коронарной или периферической артерии является стандартной процедурой. Проблема в том, что показатели окклюзии или стеноза венозных трансплантатов неприемлемо высоки. Более подробное изучение основных механизмов стенозирования венозного кондуита поможет создать новые методы лечения для предотвращения развития осложнений при пересадке венозного трансплантата. В статье de Vries и Quax представлен всеобъемлющий обзор воспалительных механизмов развития окклюзии и стенозирования венозного шунта.
Члены семейства Krüppel-like factor (KLF) — транскрипционные факторы, содержащие «цинковые пальцы», — играют роль в регуляции многих биологических процессов. Два представленных обзора сосредоточены на двух разных контекстах. Sweet с соавт. провели обзор роли KLF в функционировании разных типов клеток, связанных с сосудистыми заболеваниями (эндотелиальные и гладкомышечные клетки, моноциты/макрофаги), а также описали стратегии фармакологической модуляции. Manabe и Oishi обсудили биологию KLFs и нарушение их регуляции в ключевых метаболических органах — печени и скелетных мышцах.
Две следующие статьи рассматривают процесс клеточного старения с разных точек зрения. Sanada с соавт. описывают клеточное старение и нарушение регуляции врожденного иммунитета, которые способствуют хроническому течению воспалительного процесса в стенках сосудов у пожилых людей. Katsuumi и его коллеги связывают клеточное старение с возрастными нарушениями, такими как сердечная недостаточность, атеросклеротические сосудистые заболевания и метаболический синдром.
В конце первой части, посвященной механизмам сосудистых заболеваний, Yamazaki и Mukouyama рассматривают роль перицитов в развитии сосудистых заболеваний, уделяя особое внимание их гетерогенности.
Часть II: Данные о новых методах лечения воспаления сосудов (6 статей)
Эта часть охватывает широкий спектр разрабатываемых лекарственных препаратов, некоторые из которых проходят экспериментальную проверку терапевтических целей, тогда как другие находятся на стадии клинических исследований сердечно-сосудистых исходов.
Sena с соавт. предположили, что катепсин S может быть потенциальной терапевтической мишенью для предотвращения сосудистого воспаления и кальцификации. Увеличение количества заболеваний периферических артерий является глобальной проблемой во всем мире. Оригинальный отчет Nishimoto с соавт. демонстрирует, что опосредованная Toll-подобным рецептором активация передачи сигналов бесклеточной ДНК, высвобождаемой из ишемических тканей, способствует активации макрофагов и ухудшает восстановление кровотока в ишемической конечности. В работе Akita с соавт. демонстрируется, что блокада рецептора IL-6 подавляет атерогенез у мышей. Katsuki с соавт. предоставляют всесторонний обзор методов доставки лекарств, предназначенных для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, при помощи нанотехнологий. Авторы акцентируют внимание на необходимости учитывать природу сосудистого воспаления при разработке методов доставки лекарственных средств. Rahman и Fisher предоставляют экспериментальные и клинические данные о регрессе атеросклеротических поражений и лежащих в их основе механизмов. Авторы особенно сосредоточены на роли макрофагов в процессе регресса. В последней статье Aday и Ridker дается обзор убедительных клинических данных о воспалительных аспектах атеросклероза, основанных на крупных исследованиях сердечно-сосудистых исходов, включая CANTOS, в котором непосредственно тестировались эффекты противовоспалительной терапии.
