Лечение меланомы кожи

Меланома кожи (МК) — злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, которая развивается из трансформированных меланоцитов, расположенных преимущественно в коже. Помимо кожной формы меланомы, встречающейся в более чем 90 % случаев, также существуют и внекожные формы опухоли, к которым относят меланому слизистых (желудочно-кишечный тракт, гениталии, полость носа и носовые пазухи), меланому оболочек головного и спинного мозга и увеальную меланому. В связи с выраженным преобладанием в структуре этого заболевания кожной формы последняя является наиболее изученной с точки зрения прогноза и возможностей лечения [1]. 

Хирургическое лечение

Первичная меланома

Окончательное хирургическое удаление опухоли предпочтительно должно проводиться в течение 4–6 недель после постановки первоначального диагноза [3]. Обязательным этапом лечения локальной МК является адекватное иссечение первичной опухоли в пределах здоровых тканей. Выбор отступа формируется на основании результатов морфологического исследования, а именно толщины первичной опухоли [1]. 

Таблица 1 | Рекомендации по выбору отступа при удалении первичной кожной меланомы [1, 2]

Злокачественное лентиго

Лентиго-меланома (злокачественное лентиго, ограниченный предраковый меланоз Дюбрея) — плоская внутриэпидермальная злокачественная опухоль, является медленно растущей меланомой in situ, которая обычно возникает в областях, подверженных воздействию ультрафиолета, например, на лице. Как правило, при выборе отступа нужно учитывать косметические и функциональные последствия операции, и для сохранения бо́льшего количества тканей, особенно в области лица, может использоваться микрографический контроль иссечения [3].

При акральных локализациях меланомы (кожа стоп и кистей, подногтевое ложе) для максимального сохранения функции конечностей возможно применение модифицированных вариантов резекции. Не рекомендуется рутинное выполнение профилактической лимфаденэктомии, химиотерапии или проведение лучевой терапии на неизмененные регионарные лимфатические узлы, а также на зону удаленной первичной опухоли. При толщине опухоли > 1 мм стандартным диагностическим методом является биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) с последующей регионарной лимфаденэктомией в случае его поражения; эта процедура проводится только в специализированных учреждениях. При отсутствии возможности выполнения БСЛУ следует максимально тщательно исследовать регионарные лимфоузлы, используя УЗИ для навигации на подозрительный лимфатический узел с последующей тонкоигольной пункцией и цитологическим исследованием полученного материала.

В случае отсутствия микрометастазов в сторожевых лимфатических узлах никаких дальнейших операций на лимфатических узлах не требуется [3]. Но при IIB и IIC стадиях меланомы (толщина более 4 см) она имеет высокий риск прогрессирования и рецидивирования.

При микрометастазах в сторожевых лимфатических узлах

Исследования подтвердили, что радикальная диссекция лимфатических узлов не улучшает прогноз выживаемости. Тем не менее, в случае обнаружения  микрометастазов при диссекции сторожевых лимфатических узлов обычно рекомендуется радикальное удаление лимфатических узлов. Потенциальные преимущества полной диссекции лимфатических узлов следует учитывать для пациентов с опухолями в сторожевых лимфатических узлах диаметром более 1 мм [3].

Клинически идентифицированные метастазы в лимфатические узлы

При диагностированных (клинически или с помощью методов визуализации) метастазах меланомы в лимфатические узлы стандартным способом лечения считается радикальная диссекция лимфатических узлов [1, 3].

Метастазы в коже

Лечение кожных метастазов меланомы является преимущественно хирургическим, но, если поражения многочисленны или обширны и не поддаются удалению, следует рассмотреть возможность применения системной терапии. При множественных поражениях на конечностях в качестве паллиативного метода применяется изолированная перфузия конечностей мелфаланом и ФНО-α. На III стадии у пациентов со сателлитными/транзитными метастазами процедура может иметь терапевтический эффект, о чем свидетельствуют полученные данные о 5- и 10-летней выживаемости (40 и 30 % соответственно). Изолированная инфузия конечностей является модификацией этого метода [3].

Отдаленные метастазы

В случае, если это технически возможно и разумно (например, при олигометастазах), стоит рассмотреть полное оперативное удаление отдаленных метастазов. Применение этой тактики наиболее эффективно для пациентов с нормальными значениями опухолевых маркеров (ЛДГ и белок S100B). При наличии метастазов меланомы в головной мозг считаются одинаково эффективными и стереотаксическая лучевая терапия, и хирургическое вмешательство.

Многие исследования показывают, что удаление одиночных или нескольких метастазов может быть связано с благоприятным исходом для пациентов IV стадии. Можно рассмотреть возможность неоадъювантной терапии с последующим хирургическим удалением метастатических поражений. Ценность циторедуктивных мероприятий должна рассматриваться критически, поскольку нет никаких доказательств того, что они улучшают прогноз выживания. В некоторых клинических ситуациях есть смысл применения циторедуктивных операций в паллиативных целях, особенно в сочетании с послеоперационной лучевой терапией для локального контроля заболевания [3].

Радиотерапия

Радиотерапия первичной опухоли применяется редко. Тем не менее, пациентам, у которых хирургическое вмешательство может привести к серьезному обезображиванию, может проводиться радиотерапия с лечебной целью [3].

Регионарные лимфатические узлы

До сих пор не установлена роль адъювантной радиотерапии дренирующих лимфатических узлов после удаления первичной меланомы. Адъювантную радиотерапию после лимфаденэктомии можно рассматривать для пациентов с высоким риском регионарного рецидива. Если диссекция лимфатического узла не завершена или метастатические лимфатические узлы не работают, может быть рекомендована радиотерапия региональных лимфатических узлов. Однако клиническая ценность применения такой тактики терапии не доказана (за исключением смягчения симптомов) [3].

Профилактическая послеоперационная лучевая терапия на зону удаленных регионарных лимфоузлов может проводиться при их массивном поражении, характеризующимся [1]:
• вовлечением в опухолевый процесс 4 и более лимфатических узлов;
• прорастанием метастаза за пределы капсулы лимфатического узла;
• размерами пораженного лимфатического узла более 3 см. 

При планировании лучевой терапии в рутинной практике следует использовать режим облучения РОД 2–2,5 Гр до СОД 45–60 Гр на оперированный лимфатический коллектор [1].

Метастазы в коже

Метастазы, которые являются слишком обширными для хирургического лечения, могут контролироваться только радиотерапией [3].

Костные метастазы

Радиотерапия эффективна при паллиативном лечении пациентов с метастазами меланомы в кости. Основными показаниями являются боль, повышенный риск перелома кости, а также сдавление позвоночного канала с неврологическими симптомами или без них [3].

Метастазы в мозг

Меланома имеет выраженную склонность к метастазированию в головной мозг. Пациенты с такими метастазами имеют продолжительность жизни всего 3–5 месяцев после постановки диагноза. Контроль симптомов в краткосрочной перспективе может быть достигнут с помощью применения дексаметазона за счет уменьшения вторичного отека. При лучевой терапии выраженность неврологических расстройств может быть уменьшена в 50–75 % случаев, что обычно связано с общим улучшением состояния. Головная боль при радиотерапии облегчается примерно в 80 % случаев. Как стереотаксическая однократная лучевая терапия, так и хирургическая резекция подходят только для единичных или нескольких (обычно 3–5), не слишком больших поражений (до 3 см в диаметре) [3].

Адъювантная терапия

Адъювантная терапия предлагается пациентам без признаков макроскопических метастазов, но с высоким риском возникновения микроскопических метастазов. Адъювантная медикаментозная терапия значительно снижает качество жизни, поэтому наличие показаний и необходимость ее назначения должны быть тщательно взвешены и обсуждены с пациентами. В опубликованных исследованиях адъювантная терапия использовалась преимущественно у пациентов с опухолями толщиной более 1,5 мм или, по критериям AJCC, у пациентов с меланомой II и III стадии [3]. 

Адъювантная цитотоксическая химиотерапия

Ряд контролируемых испытаний адъювантной химиотерапии у пациентов II и III стадии не продемонстрировал какого-либо терапевтического преимущества. Пока еще нет показаний для адъювантной системной химиотерапии меланомы, кроме проведения контролируемых исследований [3].

Адъювантная иммунотерапия с применением интерферона-α

Интерферон-α является первым веществом в адъювантной терапии меланомы, которое показало значительное улучшение показателей выживаемости при отсутствии признаков заболевания как клинически, так и в некоторых проспективных рандомизированных исследованиях, а также влияет на общую выживаемость, хоть и обладает значительной токсичностью. Результаты нескольких мета-анализов показали значительное улучшение показателей выживаемости без признаков заболевания (отношение рисков 0,82, p < 0,001) и значительное, но менее значимое улучшение общей выживаемости (отношение рисков 0,89, p < 0,002) [4]. Адъювантное применение интерферона предлагается в некоторых европейских странах для резецированной меланомы II или III стадии с высоким риском рецидивирования на основе доказанного снижения безрецидивной выживаемости [3].

Системная терапия нерезектабельной (III стадия) и метастатической (IV стадия) меланомы

Основными показаниями к системной терапии меланомы являются неоперабельные региональные метастазы и наличие отдаленных метастазов (стадия IV). Системная терапия преследует две основные цели: 1) продление выживания; 2) уменьшение размера опухоли или редукция симптомов [3].

Таргетная терапия 

У 45 % пациентов с меланомой кожи отмечена активирующая мутация V600 гена BRAF, для которой было разработано несколько высокоселективных ингибиторов. Вемурафениб и дабрафениб одобрены для лечения меланомы в США и Европейском союзе. Вемурафениб применяется перорально, текущая стандартная доза составляет 960 мг два раза в день; дабрафениб выпускается в виде перорального препарата, стандартная дозировка — 150 мг два раза в день. Сообщалось о незначительных побочных эффектах: артралгия, усталость, кожные побочные эффекты, такие как развитие фоточувствительности (при применении вемурафениба), развитие эпителиальных опухолей и, в редких случаях, появление новых первичных меланом. Развитие вторичной устойчивости к ингибиторам BRAF с различными временными курсами — частое явление. Текущим стандартом лечения пациентов с мутациями BRAF является комбинация ингибиторов BRAF и MEK. В меланомах, возникающих в защищенных от солнца местах, отмечены мутации cKIT, и при таком типе опухоли применяется ингибитор cKIT — иматиниба мезилат. Исследование с участием пациентов со II стадией меланомы выявило объективный ответ у 23 % пациентов с мутированной меланомой cKIT [6]. Мутация NRAS обнаружена в 15–20 % случаев меланомы кожи. В настоящее время прямые ингибиторы NRAS отсутствуют [3].

Иммунотерапия

Блокада CTLA-4 и молекул PD-1, экспрессируемых лимфоцитами, устраняет подавление иммунных реакций и ведет к продолжительной активации лимфоцитов, что позволяет уничтожать опухолевые клетки. Такая иммуностимуляция неспецифична и может привести к иммунологически опосредованной токсичности. Анти-CTLA-4-антитело ипилимумаб одобрен для лечения меланомы в США и ЕС. В настоящее время он применяется курсом из четырех внутривенных инфузий в дозе 3 мг/кг в течение 3 недель. У некоторых пациентов могут развиться серьезные аутоиммунные реакции, включающие кожную сыпь, колит, тиреоидит, гепатит, гипофизит и др. Частота ответа на ипилимумаб составляет всего около 15 %, но при этом у таких пациентов с IV стадией меланомы, ранее получавших другие препараты, наблюдалась длительная ремиссия [3].

Изучение и внедрение в практику антител к PD-1 изменило роль ипилимумаба, который в будущем больше не будет рассматриваться в качестве терапии первой линии, но, вероятно, будет применяться в сочетании с антителами против PD-1. Антитела PD-1 (ниволумаб и пембролизумаб) одобрены для терапии неоперабельной метастатической меланомы в США и Европе [3]. 

Химиотерапия

В настоящее время химиотерапия может рассматриваться у пациентов со второй и третьей стадией с резистентностью к иммунотерапии и таргетной терапии. При запущенной меланоме для системной химиотерапии доступен целый ряд препаратов с сопоставимой эффективностью. Химиотерапия может привести к регрессу опухолей и уменьшению связанных с ними симптомов. Самая продолжительная монотерапия — дакарбазин. Согласно недавним исследованиям, показатели ремиссии находятся в диапазоне всего 5–12 % [3]. 

Проведение полихимиотерапии с включением дакарбазина, производных платины, нитрозомочевины и винкаалкалоидов приводит к повышению эффективности лечения, однако не улучшает общую выживаемость больных в сравнении с монорежимами. Полихимиотерапия может использоваться у отдельных больных, имеющих метастазы, с ECOG статусом ≤ 2. Ниже приведены наиболее часто используемые схемы лечения [1].

Таблица 2 | Схемы полихимиотерапии, используемые в лечении метастатической меланомы кожи [1]

Источники:

1. Алиев М. Д. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных меланомой кожи // Ассоциация онкологов России. Электронный ресурс. URL: http://oncology-association. ru/docs/recomend/may2015/21vz-rek. pdf. – 2014.
2. Schadendorf D. et al. Melanoma //Nature reviews Disease primers. – 2015. – Т. 1. – С. 15003.
3. Garbe C. et al. Diagnosis and treatment of melanoma. European consensus-based interdisciplinary guideline–Update 2016 //European Journal of Cancer. – 2016. – Т. 63. – С. 201-217.
4. Mocellin S. et al. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis //Journal of the National Cancer Institute. – 2010. – Т. 102. – №. 7. – С. 493-501.
5. Eggermont A. M. M. et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial //The lancet oncology. – 2015. – Т. 16. – №. 5. – С. 522-530. 
6. Guo J. et al. Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification //Journal of clinical oncology. – 2011. – Т. 29. – №. 21. – С. 2904-2909.