Нейроэндокринные опухоли

Нейроэндокринные опухоли — гетерогенная группа новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток эмбриональной кишки, обладающих биологически активными свойствами. Впервые нейроэндокринная опухоль (НЭО) была описана Отто Лурбаршем в 1867 году [1]. Гиперфункция нейроэндокринных клеток, связанная с секрецией регуляторных пептидов, обуславливает развитие определенных синдромов [2].

Эпидемиология

Ранее НЭО считали редкими заболеваниями, но согласно последним эпидемиологическим данным, распространенность значительно возросла за последние 30 лет без существенных изменений в выживаемости [3]. Как правило, диагноз пациентам ставят довольно поздно (через 5–7 лет), поскольку эти опухоли не имеют специфических симптомов и отсутствуют чувствительные и специфические методы раннего выявления. Как следствие, большинство пациентов не получают необходимую медицинскую помощь на ранней стадии. В таком случае существует ограниченное число специфических противоопухолевых методов лечения. Доступные методы лечения продлевают жизнь, но не излечивают болезнь [5].

В России пока нет статистических данных по заболеваемости нейроэндокринными опухолями.

Данные реестра SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) в США

Заболеваемость НЭО на 1 января 2004 года составила 5,25 случаев на 100 000 населения. Наиболее частая локализация опухолей (66 %) — желудочно-кишечный тракт, а преобладающее место расположения — слепая кишка (17,1%), прямая кишка (16,3 %). Около 30 % НЭО встречаются в бронхопульмональной системе. По данным SEER, 50 % больных на момент установления диагноза уже имеют метастазы в лимфатических узлах или отдаленные метастазы [4].

В период с декабря 2015 года по февраль 2017 года было проводилось ретроспективное популяционное исследование с использованием данных из программы SEER. В рамках исследования были изучены карты 64 971 пациента с НЭО в период с 1973 по 2012 год. Данные были использованы для определения годовой заболеваемости с учетом возраста, распространенности и пятилетней общей выживаемости. Тенденции выживаемости с 2000 по 2012 годы оценивались для всей когорты, а также для конкретных подгрупп, включая запущенные опухоли ЖКТ.

Результаты

Из 64 971 случая НЭО 34 233 (52,7 %) были женщины. Коэффициент заболеваемости с учетом возраста увеличился в 6,4 раза с 1973 года (1,09 на 100 000) до 2012 года (6,98 на 100 000). Это увеличение произошло в отношении всех локализаций и стадий. В базе данных SEER (2000–2012 годы) самые высокие показатели заболеваемости: 1,49 на 100 000 опухоли легкого, 3,56 на 100 000 в ЖКТ и 0,84 на 100 000 в НЭО с неизвестным первичным участком.

Согласно многомерному анализу, средний показатель пятилетней выживаемости значительно варьировался в зависимости от стадии, степени, возраста на момент постановки диагноза, первичного участка и периода диагностики. Уровень общей выживаемости для всех НЭО улучшился с периода 2000–2004 гг. до периода 2009-2012 гг. Еще большее увеличение общей выживаемости между этими периодами было отмечено в отношении запущенных опухолей ЖКТ и в НЭО поджелудочной железы [6].

Классификация

Среди НЭО есть функционирующие опухоли — синтезируют пептиды, и нефункционирующие опухоли, не синтезирующие пептиды.

Классификация по локализации первичной опухоли [2]:

• НЭО легких;

• НЭО тимуса; 

• НЭО пищевода; 

• НЭО желудка;

• НЭО тонкой кишки, двенадцатиперстной кишки; 

• НЭО поджелудочной железы:
— Гастринома (продукция гастрина, проявление — синдром Золлингера-Эллисона);
— Инсулинома (продукция инсулина, проявление — гипогликемия);
— ВИПома (продукция вазоинтестинального пептида, проявление — диарея, гипокалиемия, ахлоргидрия);
— Соматостатинома (продукция соматостатина, проявление — диабет, стеаторея, желчнокаменная болезнь);
— Глюкагонома (продукция глюкагона, проявление — некротическая сыпь, диабет, кахексия);
— Кальцитонинома (продукция кальцитонина);
— АКТГома (продукция АКТГ, проявление — синдром Кушинга).

• Другие очень редкие гормонпродуцирующие опухоли:
— НЭО червеобразного отростка;
— НЭО ободочной кишки;
— НЭО прямой кишки;
— Опухоли надпочечника (феохромоцитома, параганглинома).

• Множественная эндокринная неоплазия I типа (МЭН 1):
— Гиперпаратиреоз;
— Гастринома;
— Глюкагонома, инсулинома;
— ВИПома, полипептидома поджелудочной железы, соматостатинома, нефункционирующие опухоли;
— Опухоли гипофиза: пролактинома, синдрома Кушинга, акромегалия, аденома (продуцирующая ТТГ), нефункционирующая аденома;
— Опухоль надпочечника;
— Бронхиальный карционоид и тимуса;

• Множественная эндокринная неоплазия II типа (МЭН 2):
— Медуллярный рак щитовидной железы;
— Феохромоцитома;
— Гиперпаратиреоз;
— Марфаноподобный синдром;
— Слизистые невромы;
— Амилоидоз Lichen planus.

• НЭО без выявленного первичного очага;

• Карцинома из клеток Меркеля.

Классификация НЭО по злокачественности (информация на основании гистологического исследования) [6]:

G1 — высокодифференцированные;

G2 — умеренно дифференцированные;

G3 — низкодифференцированные;

G4 — недифференцированные, или анапластические, — самые агрессивные.

Диагностика

Рекомендуется тщательный сбор жалоб и анамнеза у пациента. Клинические проявления связаны в основном с локализацией опухоли, а также при функционирующих опухолях с синдромами, вызванными продукцией биологически активных веществ. В связи с разнообразием возникающих синдромов болезнь может длительно маскироваться под другие заболевания, что очень затрудняет постановку правильного диагноза. Нефункционирующие опухоли могут протекать бессимптомно в течение длительного времени и часто бывают случайной находкой при обследовании по другим причинам. Клинические симптомы при нефункционирующих НЭО неспецефичны. Они могут быть обусловлены локальным распространением опухоли или метастатическим процессом [2].

Окончательный диагноз ставится на основании морфологических исследований: гистологическое и +/- цитологическое + иммуногистохимическое [2].

Биохимическими маркерами являются те гормоны или амины, которые секретируются нейроэндокринными клетками, из которых происходят эти опухоли. Некоторые из них не являются специфичными для какой-либо опухоли, но вырабатываются и секретируются большинством опухолей, тогда как другие биохимические маркеры более специфичны для типа опухоли и их количественное определение может привести к подозрению или подтверждению наличия такой опухоли. К сожалению, не существует идеального маркера НЭО. Чувствительность и специфичность каждого маркера варьируются, и, как правило, можно выбрать те, которые имеют наибольшую ценность для конкретного клинического синдрома [5].

Нейроэндокринные опухоли ЖКТ могут быть обнаружены случайно при лапароскопии из-за боли в животе, во время хирургического удаления аппендикса или даже во время компьютерной томографии брюшной полости для необъяснимых симптомов. НЭО легкого могут проявляться симптомами кровохарканья или астмы, а НЭО кишечника могут быть перепутаны с синдромом раздраженного кишечника. Анамнез этого заболевания неизменно сопровождается длинной историей неопределенных абдоминальных симптомов, сериями посещений врача терапевта и обращением к гастроэнтерологу, часто с ошибочным диагнозом. К моменту постановки правильного диагноза опухоль метастазирует и прогрессирует, пока пациент не умрет [5].

Генетика нейроэндокринного онкогенеза вариативна в зависимости от конкретной опухоли.

Источники:

1. Lubarsch O. Ueber den primären Krebs des Ileum nebst Bemerkungen über das gleichzeitige Vorkommen von Krebs und Tuberculose //Archiv für pathologische Anatomie und Physiologie und für klinische Medicin. – 1888. – Т. 111. – №. 2. – С. 280-317.
2. Бохян В. Ю. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению нейроэндокринных опухолей // Ассоциация онкологов России. Российское общество клинической онкологии. – 2018.
3. Modlin I. M. et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours //The lancet oncology. – 2008. – Т. 9. – №. 1. – С. 61-72.
4. Yao, J-C. One hundred years after "carcinoid": epidemiology of and prognostic factors for neuroendocrine tumors in 35,825 cases in the United States./ J-C. Yao, M.Hassan, A.Phan. et al. // J Clin Oncol 2008.- 26. - 3063–3072.
5. Öberg K., Castellano D. Current knowledge on diagnosis and staging of neuroendocrine tumors //Cancer and Metastasis Reviews. – 2011. – Т. 30. – №. 1. – С. 3-7.
6. Dasari A. et al. Trends in the incidence, prevalence, and survival outcomes in patients with neuroendocrine tumors in the United States //JAMA oncology. – 2017. – Т. 3. – №. 10. – С. 1335-1342.