Новый подход к лечению ренальной анемии
Эритропоэз-стимулирующие агенты (ЭСА) широко используются для лечения анемии у пациентов с заболеваниями почек. Возможным альтернативным подходом к повышению уровня продукции эритропоэтина является использование низкомолекулярных ингибиторов пролилгидроксилазного домена (prolyl hydroxylase domain — PHD). Недавние результаты III фазы исследований ингибитора PHD роксадустата продемонстрировали его эффективность и безопасность, аналогичную ЭСА.
Пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) часто имеют сниженные уровни гемоглобина, что называется ренальной анемией. До того, как стала доступной эффективная терапия данного вида анемии, большая доля больных на диализе нуждались в переливаниях крови, сопровождающихся риском вирусных инфекций, перегрузки железом и иммунологической сенситизацией. В настоящее время ЭСА широко используются для лечения ренальной анемии. Потенциальным альтернативным подходом может стать использование в терапии пероральных ингибиторов PHD.
Ренальная анемия возникает в первую очередь из-за снижения продукции циркулирующего гормона эритропоэтина. В 1986 году препарат рекомбинантного эритропоэтина, вводимый внутривенно, доказал способность увеличивать уровни гемоглобина у пациентов с анемией на гемодиализе. Впоследствии данная терапия была признана эффективной у более чем 95 % пациентов и в значительной степени помогла избежать необходимости в гемотрансфузии. В 1989 году FDA выдала лицензию на использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина эпоэтина альфа при терминальной почечной недостаточности. Примечательно, что на упаковке с эпоэтином альфа позже даже указывалось наличие позитивных эффектов на здоровье, половую жизнь, самочувствие, удовлетворенность жизнью и счастье, но эти рекламные слоганы в дальнейшем были убраны. Назначалось множество препаратов эпоэтина и схожих лекарств (объединяемых под термином ЭСА), в частности благодаря стратегиям льготного обеспечения, которые сделали использование этих препаратов выгодным для поставщиков медицинских услуг.
ЭСА эффективны в повышении уровней гемоглобина и хорошо переносятся пациентами с ренальной анемией, но использование этих лекарств происходит не без проблем. Довольно незначительные проблемы включают в себя необходимость парентерального введения, большая стоимость производства и факт того, что их применение обычно должно сопровождаться внутривенным насыщением железа. Вдобавок, возможно развитие редкого побочного эффекта — парциальная красноклеточная аплазия костного мозга. Более серьезные проблемы связаны с результатами рандомизированных исследований, которые сравнивали, будет ли использование повышенных доз ЭСА для достижения нормальных или близких к нормальным значениям гемоглобина приводить к лучшим исходам нежели использование более низких доз, которые полностью не корректируют анемию. Вместо того, чтобы показать пользу повышенных дозировок, эти исследования указали на вред, который статистически значимо увеличивал сердечно-сосудистый риск. Эти находки позволили FDA установить предупреждающие надписи на упаковках препаратов группы ЭСА. Эти маркировки рекомендуют использование наименьших дозировок, достаточных для уменьшения необходимости в гемотрансфузии.
Эти проблемы с ЭСА стимулировали поиски альтернативных путей в лечении ренальной анемии. Продукция эритропоэтина происходит под контролем фактора, индуцируемого гипоксией (hypoxia-inducible factor — HIF), который специфически разрушается кислород-чувствительными ферментами PHD. Низкомолекулярные ингибиторы этих ферментов могут быть использованы для активации HIF и, таким образом, повышать продукцию эритропоэтина.
Недавние результаты III фазы исследований предоставляют новую информацию по поводу эффективности и безопасности роксадустата. В первом, включившем 305 пациентов на диализе, продемонстрировано, что переключение с лечения эпоэтином альфа на роксадустат было не хуже, чем продолжение использования эпоэтина в поддержании уровня гемоглобина более 6 месяцев. Во втором, со 154 пациентами с ХБП, которые не получали диализ, было показано, что роксадустат был более эффективен, чем плацебо, в увеличении уровней гемоглобина в течение 8 недель.
Эти исследования проводились в Китае, где роксадустат был был одобрен для лечения ренальной анемии у пациентов на диализе
.Принимая во внимание использование ингибиторов PHD как альтернативу ЭСА, необходимо учитывать, что они имеют разные аспекты действия. ЭСА специфически воздействуют на рецептор эритропоэтина, который селективно экспрессируется на предшественниках красных кровяных клеток. В сравнении с этим, ингибиторы PHD могут активировать сигнальный путь HIF во всех клетках и регулировать экспрессию тысячи генов. Таким образом, ингибиторы PHD не только повышают продукцию эритропоэтина почками и печенью, но также имеют другие таргетные эффекты. Спектр этих эффектов находится под влиянием фармакокинетических параметров, режимов дозировок и активности выбранного ингибитора против трех разных ферментов PHD. Также необходимо принять во внимание, что ферменты PHD являются частью большого суперсемейства ферментов с множеством важных функций. Таким же образом, как киназные ингибиторы, нацеленные на тот или иной фермент, имеют внетаргетные эффекты на другие киназы, низкомолекулярные ингибиторы PHD с большой долей вероятности имеют некую внетаргетную активность против структурно схожих ферментов.
Желание понять потенциальные долговременные последствия активации HIF подтолкнуло к сбору информации о людях с генетическими мутациями, активирующими сигнальный путь HIF. Утешает то, что эти мутации могут вызывать хорошо переносимые, долговременные повышения уровней гемоглобина, но беспокойство вызывает то, что они могут быть причиной тяжелой легочной гипертензии по причине поддержания сильной активации HIF. Вдобавок, активация HIF происходит при многих злокачественных процессах и, возможно, вносит вклад в их развитие. Прежде всего важно то, что ключевой движущей силой в развитии светлоклеточной карциномы почки является потеря функции VHL (прим. переводчика — опухолевый супрессор VHL, сокращенно от нем. Von Hippel-Lindau), который обусловливает активацию HIF.
Принимая эти беспокойства касаемо безопасности ингибиторов PHD, может оказаться неожиданностью, что эти агенты были созданы несколькими компаниями. Однако кратковременное и частичное ингибирование ферментов PHD в оставшейся почечной ткани и/или в печени является достаточным для повышения уровней эритропоэтина и устранения почечной анемии. Использование режима дозирования, который с помощью кратковременного частичного ингибирования может повышать продукцию красных кровяных клеток за счет повышения уровней эритропоэтина, одновременно снижает потенциальные риски, связанные с устойчивой активацией HIF.
Таким образом, использование ингибиторов PHD для лечения ренальной анемии фундаментально отличается от использования ЭСА и имеет индивидуальные риски и преимущества. Потенциальное преимущество ингибиторов PHD заключается в том, что более широкие эффекты активации HIF могут позволить снизить необходимость в парентеральном введении препаратов железа по сравнению с ЭСА. Вдобавок, широко известно о распространенности резистентности к терапии ЭСА, связанной с воспалением, и вероятно, что на терапии ингибиторами PHD проблем с этим будет меньше. Данные перспективы подкрепляются результатами последних исследований. Также примечательно, что терапия роксадустатом приводит к большему снижению значений холестерина крови и артериального давления в сравнении с лечением эпоэтином альфа. С другой стороны, случаи метаболического ацидоза и гиперкалиемии чаще возникали при использовании роксадустата.
Последние исследования доказали, что роксадустат эффективен в лечении ренальной анемии при непродолжительном использовании с такой же эффективностью и безопасностью, как и ЭСА. Больше информации, необходимой для определения надежности использования этих препаратов у пациентов, можно найти в текущих протоколах использования ЭСА. Полный отчет по III фазе двух больших международных исследований по роксадустату включает более 2000 пациентов и ожидается в скором времени. Нет оснований полагать, что использование данного препарата не будет одобрено в ближайшее время в других странах.
Поскольку роксадустат и другие ингибиторы PHD уже представлены на рынке, необходимо собрать информацию по безопасности их долговременного использования и объединить систематизированные доказательства в отношении рисков и преимуществ лечения ренальной анемии. И хотя эффективное лечение доступно уже около 30 лет, мы знаем много о том, как повышать уровень гемоглобина, однако мы не знаем, когда это в действительности дает преимущества. Наконец, вдохновляет то, что ингибиторы PHD могут быть использованы по другим показаниям, нежели ренальная анемия, например, в условиях развития ишемического повреждения.
