ОРВИ: в поисках лучшего лечения
В 2004 году иммунолог из Центра по контролю и профилактике заболеваний в Атланте, штат Джорджия, Рик Брайт провел секвенирование генома вируса гриппа. Изучив 25 000 образцов, Брайт выяснил, что почти все вирусы планеты имели мутацию, из-за которой два популярных препарата — амантадин и римантадин — бесполезны. В январе 2006 года опубликованы новые рекомендации: не использовать адамантаны для лечения гриппа. К тому времени появился второй класс противовирусных препаратов, которые нацелены на другой механизм, используемый вирусом для размножения. Эти препараты — осельтамивир, занамивир и более новый перамивир оставались единственными препаратами для лечения гриппа до 2018 года, когда США и Япония одобрили балоксавир, который нацелен на третий этап жизненного цикла вируса. Каждый препарат нужно начать принимать не позже, чем в течение двух дней после появления симптомов.
Жизненно важные противовирусные препараты
Первое противовирусное лекарственное средство, амантадин, было одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) еще в 1966 году. Оно использовалось до появления устойчивости вирусов и блокировало протонные каналы М2, которые вирус использует для репликации РНК в клетке-хозяине. Блокаторы М2 были единственным способом борьбы с вирусом гриппа до 1999 года, когда пероральное лекарственное средство осельтамивир и ингаляционный препарат занамивир были одобрены FDA. Эти препараты ингибируют нейраминидазу — фермент, который позволяет вирусам выходить из одной клетки и попадать в другие. Осельтамивир, продаваемый как Тамифлю, стал стандартом лечения гриппа в большинстве стран. Другой ингибитор нейраминидазы, перамивир, который вводят внутривенно, одобрен для использования в США, Японии и Южной Корее. Последнее дополнение к противовирусному арсеналу — балоксавир — нацелено на третий компонент вирусной репродукции: фермент полимеразу, который контролирует транскрипцию и репликацию вирусной РНК. Балоксавир еще не утвержден Европейским агентством по лекарственным средствам.
Новые мишени
Джун Ван, фармаколог из Университета Аризоны в Тусоне, изучает мутацию в канале М2 под названием AM2-S31N, которая придает устойчивость к адамантанам 95 % вирусов гриппа А. Амантадин блокирует процесс, посредством которого вирусная РНК высвобождается из клетки, а мутация индуцирует создание нового канала, через который вирус может высвобождать свою РНК. Еще один проект Вана изучает вирусную полимеразу. Полимераза состоит из трех частей, работающих вместе. Ван нашел несколько соединений, которые, кажется, блокируют сборку фермента. Прелесть этого подхода в том, что вирус вряд ли сможет обойти блокировку с помощью одной мутации. Тестируемые препараты связываются с одним компонентом полимеразы — PAC, и предотвращают его связывание со вторым компонентом — PB1N. Ван объясняет, что одной мутации может быть достаточно, чтобы остановить связывание лекарственного средства с мишенью, но из-за мутации компоненты фермента больше не будут подходить друг к другу. «Он по-прежнему не сможет собираться, — говорит он, — потому что потребуется вторая мутация, чтобы позволить измененному фрагменту фермента связываться с другими частями». Разработки Вана и балоксавир нацелены на разные части полимеразного комплекса, поэтому вместе они могут действовать более эффективно, чем в одиночку. Третий проект в лаборатории Вана посвящен гемагглютинину — поверхностному белку, который позволяет вирусу связываться с клеткой. Лекарственные средства, нацеленные на гемагглютинин, могут быть наиболее эффективными при использовании в сочетании с другими лекарственными средствами.
Ревизия аптечки
Вместо того чтобы разрабатывать новые лекарства для борьбы с гриппом, исследователи во Франции изучают базы данных известных соединений, чтобы выяснить, могут ли какие-либо из них быть эффективными. «Теоретически это очень интересная и очень быстрая стратегия», — говорит Оливье Терьер, вирусолог из Международного центра исследований в области инфекционных болезней в Лионе. Терьер и его коллеги использовали базу данных, известную как CMap, разработанную Технологическим институтом им. Броада Массачусетского технологического института и Гарвардским университетом в Кембридже, штат Массачусетс. CMap включает информацию о профилях экспрессии генов, которые активируются, когда клетки подвергаются воздействию различных лекарств. Во-первых, команда изучила, как на экспрессию генов клетки влияет вирус гриппа — «след инфекции», как его называет Терьер. Затем они искали лекарства, которые имеют противоположный «следу инфекции» эффект. Если, к примеру, вирус заставляет определенный ген понижать активность экспрессии, они искали лекарство, которое индуцирует экспрессию. Ученые надеются, что лекарство, которое оказывает действие, противоположное действию вируса, потенциально может быть использовано для противодействия гриппу.
Команда изучила 1309 одобренных FDA соединений и нашла 35 наиболее эффективных. Из них 31 показало активность в отношении вирусов, найденных в мазках из носовых ходов больных гриппом. Исследования на мышах сузили поиск до единственного кандидата — блокатора кальциевых каналов дилтиазема, который используется для лечения гипертонии. Исследователи основали в Лионе компанию Signia Therapeutics, которая проводит II фазу клинических испытаний препарата.
Также ученые пытаются использовать антитела для борьбы с гриппом. В частности, группа ученых из Ливерпульской школы тропической медицины (LSTM) и Имперского колледжа Лондона добавили дополнительные сиаловые кислоты к части антител. Вирус гриппа обычно инфицирует клетки легких, связываясь через белки гемагглютинина и нейраминидазы с сиаловой кислотой на поверхности клеток легкого. Но когда вирус сталкивается с антителами, покрытыми сиаловой кислотой, он вместо этого связывается с ними, что останавливает его прикрепление к клеткам легких. Лечение, основанное на использовании этих антител, может служить профилактическим средством для персонала больницы, замедляя распространение гриппа.
