PICS — коварный убийца

На современном этапе развития медицина сделала огромный скачок вперед. Многие заболевания, считавшиеся фатальными, сегодня вполне поддаются лечению. Но есть проблема, которая была актуальна как в античности, так и сегодня. Речь идет о тяжелом сепсисе, который часто осложняется полиорганной недостаточностью.

Гомер писал о «заражении крови» в своих поэмах, а Гиппократ даже пытался вылечить «аутоинтоксикацию организма» крепкими алкогольными напитками. Конечно, удавалось это крайне редко и дело было в банальной удаче, а отнюдь не в чудодейственных свойствах этанола.

По сей день патогенез сепсиса окончательно не установлен, и одна из основных задач — понять, как именно развивается полиорганная недостаточность и почему поражаются различные органы и ткани, находящиеся вдали от очага инфекции.

Сам сепсис в современной медицине рассматривается как системный иммунный ответ на инфекцию. При этом «сепсис» не тождественен «септицемии»: возбудителю вовсе не обязательно постоянно циркулировать в крови, чтобы вызвать этот самый иммунный ответ. В связи с этим гораздо чаще говорят о синдроме системного иммунного ответа — SIRS, по этой же причине посев гемокультуры может не дать нужного результата. Сущность сепсиса не в поражающем действии микроорганизма, а в нарушенном ответе на инфекцию [1].

Как же получается, что при септическом поражении страдает весь организм? Все дело в том, что при сепсисе одновременно происходит распознавание множества паттернов опасности и активация огромного количества сигнальных путей. 

Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) и паттерны, ассоциированные с повреждением (DAMPs), распознаются комплементом, Toll-, NOD-, RIG-подобными рецепторами различных иммунных клеток, эпителиальных и клеток эндотелия. Все это приводит к активации разных сигнальных путей — MAPK, JAK, STAT, факторов транскрипции (например, NF-κΒ), происходит активация воспаления, но не локально, а на системном уровне [1].

Разбор механизмов развития сепсиса — тема для отдельной статьи, сейчас нас больше интересует, что такого происходит в организме, что все органы один за другим начинают выходить из строя.

Ранее считалось, что вследствие сепсиса развиваются два состояния, идущие одно за другим: синдром системного воспалительного ответа — знакомый нам SIRS, а также синдром компенсаторного противовоспалительного ответа — CARS. Вначале возникает мощный иммунный ответ — SIRS, со временем наступает иммуносупрессия: организм пытается восстановить гомеостаз, но слишком в этом «усердствует», и возникает CARS. Последний проявляется угнетением клеточного иммунитета (лимфопенией), преимущественно страдает Т-звено [2].

Такая модель предполагает, что, после жизнеугрожающего SIRS (когда имеется наибольшая опасность для жизни) наступает компенсаторная реакция (CARS), что свидетельствует о выздоровлении. Но это в корне неверно.

Согласно современным данным, SIRS и CARS возникают одновременно. При этом оказалось, что CARS не имеет никакого отношения к компенсаторным явлениям, да и вообще не является следствием SIRS. Напротив, происходит одновременная гиперактивация факторов врожденного иммунитета (цитокиновый шторм, нейтрофилия) и угнетение Т-клеточного иммунитета с лимфопенией. В результате мы имеем дизрегуляцию иммунной системы [3].
.

Эта концепция помогла найти объяснение следующей проблеме. В случае если SIRS будет преобладать, возникнет полиорганная недостаточность (ПОН), что может привести к летальному исходу. Об этом мы хорошо осведомлены, и современные методы лечения позволяют предотвратить нежелательные последствия SIRS (см. рис.1).

Но к сожалению, на этом проблемы не заканчиваются. Если пациент не умер вследствие ПОН, далее может быть всего два варианта развития событий: либо гомеостаз иммунной системы восстановится, либо нет. В первом случае все, в общем-то, понятно: пациент выздоравливает, наступает ремиссия.

Но бывает так, что иммунная система никак не может прийти в норму. И тогда возникает синдром персистирующего воспаления, иммуносупрессии и катаболизма — PICS [2]. Если человек более 14 дней находится в отделении интенсивной терапии и у него имеется хроническая полиорганная недостаточность (или одного органа — наиболее часто страдают почки), то говорят о хроническом критическом состоянии (ХКС). ХКС — термин, широко применяющийся за рубежом к пациентам, организм которых никак не может нормализоваться. PICS является таким ХКС вследствие перенесенного сепсиса [4].

Почему так происходит? Окончательного и полного ответа на этот вопрос нет. Предполагается, что в ответ на сепсис (или травму) к очагу повреждения устремляются иммунные клетки из костного мозга, позволяя гемопоэтическим клеткам делиться и заполнять освободившееся пространство (emergency myelopoiesis — «экстренный миелопоэз»).

Но повреждение так быстро устранить не получается, поэтому в кровоток выбрасываются незрелые миелоидные клетки, не способные полноценно защитить организм, но тем не менее поддерживающие воспаление. Также экстренный миелопоэз запускает продукцию большого количества супрессорных клеток миелоидного происхождения (myeloid-derived suppressor cells — MDSCs). MDSCs как раз и обеспечивают основные эффекты PICS: сохраняют врожденный иммунитет, угнетают приобретенный (в основном Т-клеточный), продуцируют большое количество провоспалительных цитокинов [2], [3].

Как всегда, вся проблема в нарушении гомеостаза. MDSCs крайне важны в начальные сроки, когда происходит цитокиновый шторм и активация всех защитных систем организма, чтобы предотвратить чрезмерно буйную реакцию иммунитета, которая тут же приведет к полиорганной недостаточности.

Но слишком длительное действие MDSCs оказывает организму медвежью услугу: незрелые лейкоциты вкупе с ингибированием макрофагов и Т-лимфоцитов приводят к высокому риску развития нозокомиальных инфекций. Также нарастает анемия и кахексия [5].

Причина последней — в преобладании процессов катаболизма. Снижается синтез белка, ускоряется его распад, а скелетная мускулатура является наиболее объемным хранилищем белка. По пока неизвестным причинам нарушается работа митохондрий в миофибриллах, а далее запускается апоптоз (в других случаях — аутофагия).
Самое забавное, что детрит, образовавшийся вследствие гибели миофибрилл, сам является фактором, инициирующим воспаление. ДНК, АТФ, фрагменты мембраны — все они являются эндогенными DAMРs, замыкая таким образом порочный круг [4].

Диагностировать PICS можно по следующим критериям [2], [6]:

• нахождение в ОРИТ более 14 дней;
  
• уровень СРБ более 50 мкг/дл;
  
• лимфопения — менее 0,8×10⁹/л;
  
• снижение массы тела на 10 % в период нахождения в стационаре или ИМТ < 18;
  
• креатинино-ростовой индекс < 80 %;
  
• альбумин < 3,0 г/дл;
  
• преальбумин < 10 г/дл;
  
• ретинол-связывающий белок < 10 мкг/дл.

Критерии все еще разрабатываются и постоянно обновляются. Но если с вопросом «кто виноват?» более-менее разобрались, то «что делать?» — пока не совсем ясно. Некоторые авторы предлагают использовать препараты, ингибирующие экспансию MDSCs или некоторые иммуноадъюванты [2]. Конечно, без грамотных РКИ рекомендовать что-то конкретное невозможно.

Однозначно можно сказать, что не стоит расслабляться при кажущемся затишье после сепсиса — это затишье перед бурей.

Источники:

1. R. S. Hotchkiss, L. L. Moldawer, S. M. Opal, K. Reinhart, I. R. Turnbull, and J.-L. Vincent, ‘Sepsis and septic shock’, Nat. Rev. Dis. Prim., vol. 2, pp. 1–21, 2016.
   
2. J. C. Mira, S. C. Brakenridge, L. L. Moldawer, and F. A. Moore, ‘Persistent Inflammation, Immunosuppression and Catabolism Syndrome’, Crit. Care Clin., vol. 33, no. 2, pp. 245–258, 2017.
   
3. M. D. Rosenthal and F. A. Moore, ‘Persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism: Evolution of multiple organ dysfunction’, Surg. Infect. (Larchmt)., vol. 17, no. 2, pp. 167–172, 2016.
   
4. R. B. Hawkins, S. L. Raymond, and J. A. Stortz, ‘Chronic Critical illness and the Persistent inflammation, immunosuppression, and Catabolism Syndrome’, Front. Immunol., vol. 9, pp. 1–9, 2018.
   
5. H. Horiguchi et al., ‘Innate immunity in the persistent inflammation, immunosuppression, and catabolism syndrome and its implications for therapy’, Front. Immunol., vol. 9, no. APR, pp. 1–20, 2018.
   
6. L. F. Gentile et al., ‘Persistent inflammation and immunosuppression: A common syndrome and new horizon for surgical intensive care’, J. Trauma Acute Care Surg., vol. 72, no. 6, pp. 1491–1501, 2012.