ВИЧ-1 был обнаружен в 1983 году и впоследствии было показано, что он является причиной синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД). В 1986 был открыт ВИЧ-2. Он менее распространен, обладает более низкой вирулентностью и не опасен для жизни. Эффективная антиретровирусная лекарственная терапия превратила СПИД из смертельного заболевания в хроническое с почти нормальной продолжительностью жизни. Тем не менее около 1,5 миллиона человек ежегодно заражаются ВИЧ-1. Эффективное лечение и профилактика ВИЧ-1 требуют строгих режимов дозирования и пожизненного приема лекарств. Кроме того, у некоторых ВИЧ-1-инфицированных лиц неизбежно происходит рецидив вируса с развитием лекарственной устойчивости [2]. Таким образом, даже при использовании антиретровирусной лекарственной терапии в качестве профилактики или лечения существует настоятельная потребность в безопасной и эффективной вакцине против ВИЧ-1.

Разработка эффективной вакцины против ВИЧ-1 является особенно сложной задачей из-за исключительного и растущего генетического разнообразия лентивируса ВИЧ-1 [3,4], его механизмов уклонения от иммунитета [5–8] и способности вируса интегрироваться в иммунные клетки хозяина, становясь устойчивым к иммунитету и схемам лечения [9–10]. После почти четырех десятилетий исследований безопасная и эффективная вакцина против ВИЧ-1 остается недостижимой.

Классические вакцины

В первом поколении вакцин, протестированных в клинических испытаниях, в качестве антигена для выработки нейтрализующих антител использовался gp120, тогда как в более поздних работах были протестированы вакцины, предназначенные для выработки ответов CD8+ Т-клеток и нейтрализующих антител[11–13]. Из восьми завершенных к настоящему времени испытаний эффективности вакцины против ВИЧ-1 все, кроме одного, завершились неудачей.

*HVTN — HIV Vaccine Trials Network, RV - ретровирус

В настоящее время наиболее успешные вакцины в клинической практике используют нейтрализующие антитела как основной способ защиты. Для разработки вакцины против ВИЧ-1 повышение индукции широко нейтрализующих антител (bNAbs) является основной целью [24]. При этом не все пациенты, инфицированные ВИЧ-1, вырабатывают необходимые для индуцированного вакциной ответа антитела bNAbs.

Рисунок 1. Нарушения иммунорегуляторного контроля у лиц, инфицированных ВИЧ-1, которые вырабатывают широко нейтрализующие антитела.

В исследованиях среди пациентов с ВИЧ-1 было показано, что при активной выработке bNAb пациенты имеют вирусную нагрузку от умеренной до высокой [25], а также высокий уровень циркулирующих CD4+ Т-фолликулярных хелперных клеток (TFH), низкий уровень CD4+ регуляторных Т-клеток (Treg) и циркулирующих Т-фолликулярных регуляторных клеток (TFR), высокий уровень аутоантител в плазме и низкий уровень функциональных естественных клеток-киллеров [26].Основной мишенью для bNAb является белок оболочки ВИЧ-1 (Env), который сильно гликозилирован, при этом эпитопы bNAb скрыты как высоким содержанием маннозы, так и сложными гликанами, которые слабо иммуногенны. Преодолеть эти сложности на сегодняшний день не удалось.

Испытание RV144 было единственным клиническим испытанием, продемонстрировавшим значительную защиту у людей [27]. Но получить действующую вакцину против ВИЧ-1 так и не удалось.

Нановакцины

Нановакцины могут повысить эффективность доставки антигена ВИЧ-1 и увеличить индукцию врожденных и адаптивных иммунных реакций [28].

Невирусные нановакцины

Неорганические наночастицы (железо, диоксид кремния, кальций, золото и серебро) используются в качестве носителей для нановакцины. Они подходят для доставки генов в качестве вакцин против вирусной инфекции. Большинство неорганических наночастиц обладают малым гидродинамическим размером, контролируемым образом действия, высокой антигенной нагрузкой, улучшенной стабильностью, минимальной иммунотоксичностью и гибким профилем высвобождения. Эти неорганические нановакцины могут облегчить доставку иммуногена для модуляции эффективной иммунной активации [29].

GNRs — золотые наностержни; SCP — покрытые кремнеземом наночастицы фосфата кальция; PLGA — полилактидгликолид; PMMA — полиметилметакрилат; LNP — липидные наночастицы; s.c. — подкожный; i.m. — внутримышечный; i.p. — внутрибрюшинный; i.n. — интраназальный; i.r.c. — интраколоректальный; i.d. — внутрикожно.

Нановакцины с вирусным переносом

Новые вакцины на основе вирусных переносчиков доставляют мультиплексный геном ВИЧ-1 пациенту либо самостоятельно, либо в рамках стратегии первичной стимуляции. Потенциальные преимущества нановакцин на основе вирусных переносчиков ВИЧ-1 следующие:значительная эффективность, долгосрочный иммунитет, эффективная трансдукция, высокая стабильность вакцины, крупномасштабное производство и выработка иммуногена [35]. Вирусная векторная конструкция состоит из промотора, трансгена и регуляторных элементов, которые обеспечивают упаковку в вектор. Рекомбинантный вирусный вектор используется для доставки трансгена к клеткам-мишеням. Считается, что вирусные векторы запускают интернализацию путем эндоцитоза. Вирусные частицы переносятся в ядро через ядерно-поровый комплекс. В ядре вирусная ДНК высвобождается путем снятия покрытия с последующей транскрипцией и экспортом информационной РНК для трансляции. Продукт экспрессии генов вызывает иммунные реакции, специфичные для ВИЧ-1, после высвобождения.

Рисунок 2. Путь трансдукции нановакцин с вирусным переносом для доставки генов против ВИЧ-1. Детали пути распространения не совсем ясны.

В настоящее время разрабатывается ряд вирусных нановакцин с использованием аденовируса, аденоассоциированного вируса, лентивируса. Сообщалось о проведении доклинических испытаний.

Список литературы

1. Li S. et al. Nano-vaccines for gene delivery against HIV-1 infection Expert Review of Vaccines. 2023. 22. 1. 315-326.
2. Fischer, W. et al. HIV-1 and SARS-CoV-2: patterns in the evolution of two pandemic pathogens. Cell Host Microbe.2021.29.1093–1110.
3. Korber, B., Hraber, P., Wagh, K. & Hahn, B. H. Polyvalent vaccine approaches to combat HIV-1 diversity.Immunol. Rev. 201. 275.230–244.
4. Haynes, B. F. & Verkoczy, L. Host controls of HIV neutralizing antibodies. Science .2014 .344 .588–589.
5. Kelsoe, G. & Haynes, B. F. Host controls of HIV broadly neutralizing antibody development.Immunol. Rev.2017. 275.79–88.
6. Kirchhoff, F. Immune evasion and counteraction of restriction factors by HIV-1 and other primate lentiviruses.Cell Host Microbe .2010.8.55–67.
7. Watanabe, Y., Bowden, T. A., Wilson, I. A. & Crispin, M. Exploitation of glycosylation in enveloped virus pathobiology.Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj.2019.1863.1480–1497.
8. Whitney, J. B. et al. Prevention of SIVmac251 reservoir seeding in rhesus monkeys by early antiretroviral therapy. Nat. Commun. 2018.9.5429.
9. McMichael, A. J., Borrow, P., Tomaras, G. D., Goonetilleke, N. & Haynes, B. F. The immune response during acute HIV-1 infection: clues for vaccine development. Nat. Rev. Immunol. 2010.10, 11–23.
10. Huang, Y. et al. Effect of rAd5-vector HIV-1 preventive vaccines on HIV-1 acquisition: a participant-level meta-analysis of randomized trials. PLoS ONE. 2015.10. e0136626.
11. Gray, G. E. et al. Vaccine efficacy of ALVAC-HIV and bivalent subtype C gp120-MF59 in adults. N. Engl. J. Med. 2021. 384. 1089–1100.
12. Johnson & Johnson and Global Partners. Johnson & Johnson and Global Partners announce results from phase 2b Imbokodo HIV vaccine clinical trial in young women in sub-Saharan Africa. 2021.
13. Gilbert, P. et al. Magnitude and breadth of a nonprotective neutralizing antibody response in an efficacy trial of a candidate HIV-1 gp120 vaccine. J. Infect. Dis. 2010. 202. 595–605.
14. Sterrett, S. et al. Low multiplicity of HIV-1 infection and no vaccine enhancement in VAX003 injection drug users. Open Forum Infect. Dis. 1, ofu056 (2014).
15. Curlin, M. E. et al. Long-term mucosal T cell activation and homing phenotypes in recipients of an Ad5-vectored HIV vaccine. Vaccine 2020. 38. 5814–5821.
16. Hertz, T. et al. A study of vaccine-induced immune pressure on breakthrough infections in the Phambili phase 2b HIV-1 vaccine efficacy trial. Vaccine 2016. 34. 5792–5801.
17. Zhao, L. P. et al. Landscapes of binding antibody and T-cell responses to pox-protein HIV vaccines in Thais and South Africans. PLoS ONE 2020. 15. e0226803.
18. Neidich, S. D. et al. Antibody Fc effector functions and IgG3 associate with decreased HIV-1 risk. J. Clin. Invest. 2019. 129. 4838–4849.
19. Mgodi, N. M. et al. A phase 2b study to evaluate the safety and efficacy of VRC01 broadly neutralizing monoclonal antibody in reducing acquisition of HIV-1 infection in women in sub-Saharan Africa: baseline findings. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2021. 87. 680–687.
20. Edupuganti, S. et al. Feasibility and successful enrollment in a proof-of-concept HIV prevention trial of VRC01, a broadly neutralizing HIV-1 monoclonal antibody. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2021. 87. 671–679.
21. Laher, F. et al. Willingness to use HIV prevention methods among vaccine efficacy trial participants in Soweto, South Africa: discretion is important. BMC Public. Health 2020. 20. 1669.
22. Barouch, D. H. et al. Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19). Lancet 2018.392.232–243.
23. Burton, D. R. Advancing an HIV vaccine; advancing vaccinology. Nat. Rev. Immunol. 2019. 19. 77–78 .
24. Moore, P. L., Williamson, C. & Morris, L. Virological features associated with the development of broadly neutralizing antibodies to HIV-1. Trends Microbiol. 2015. 23. 204–211.
25. Bradley, T. et al. RAB11FIP5 expression and altered natural killer cell function are associated with induction of HIV broadly neutralizing antibody responses. Cell 2018. 175. 387–399.e17.
26. Rerks-Ngarm S, Pitisuttithum P, Nitayaphan S, et al. Vaccination with ALVAC and AIDSVAX to prevent HIV-1 infection in Thailand. N Engl J Med. 2009 Dec 3;361(23):2209–2220.
27. Zaheer T, Pal K, Zaheer I. Topical review on nano-vaccinology: biochemical promises and key challenges. Process Biochem. 2021 Jan;100:237–244.
28. Duan Y, Wang S, Zhang Q, et al. Nanoparticle approaches against SARS-CoV-2 infection. Current Opinion in Solid State & Mater Sci. 2021 Dec;25(6).
29. Xu L, Liu Y, Chen Z, et al. Surface-engineered gold nanorods: promising DNA vaccine adjuvant for HIV-1 treatment. Nano Lett. 2012 Apr;12(4):2003–2012.
30. Li S, Wang B, Jiang S, et al. Surface-functionalized silica-coated calcium phosphate nanoparticles efficiently deliver DNA-based HIV-1 trimeric envelope vaccines against HIV-1. ACS Appl Mater Interfaces. 2021 Nov 17;13(45):53630–53645.
31. Zhu Q, Talton J, Zhang G, et al. Large intestine-targeted, nanoparticle-releasing oral vaccine to control genitorectal viral infection. Nat Med. 2012 Aug;18(8):1291–+.
32. Castaldello A, Brocca-Cofano E, Voltan R, et al. DNA prime and protein boost immunization with innovative polymeric cationic core-shell nanoparticles elicits broad immune responses and strongly enhance cellular responses of HIV-1 tat DNA vaccination. Vaccine. 2006 Jul 17;24(29–30):5655–5669.
33. Pardi N, LaBranche CC, Ferrari G, et al. Characterization of HIV-1 nucleoside-modified mRNA vaccines in rabbits and rhesus macaques. Mol Ther Nucleic Acids. 2019 Apr 15;15:36–47.
34. McCann N, O’Connor D, Lambe T, et al. Viral vector vaccines. Curr Opin Immunol. 2022 Aug;77
35. Travieso T, Li J, Mahesh S, et al. The use of viral vectors in vaccine development. Npj Vaccines. 2022 Jul 4;7(1).
36. Baden LR, Walsh SR, Seaman MS, et al. First-in-human evaluation of the safety and immunogenicity of a recombinant adenovirus serotype 26 HIV-1 Env vaccine (IPCAVD 001). J Infect Dis. 2013 Jan 15;207(2):240–247.
37. Li S, Qiao Y, Jiang S, et al. Broad and potent bispecific neutralizing antibody gene delivery using adeno-associated viral vectors for passive immunization against HIV-1. J Control Release. 2021 Oct 10;338:633–643.
38. Buffa V, Negri DRM, Leone P, et al. A single administration of lentiviral vectors expressing either full-length human immunodeficiency virus 1 (HIV-1)(HXB2) Rev/Env or codon-optimized HIV-1(JR-FL) gp120 generates durable immune responses in mice. J Gen Virol. 2006 Jun;87(6):1625–1634.
39. Ratto-Kim S, Currier JR, Cox JH, et al. Heterologous prime-boost regimens using rAd35 and rMVA vectors elicit stronger cellular immune responses to HIV proteins than homologous regimens. PLoS One. 2012 Sep 26;7(9):e45840.