Введение

В декабре 2019 года в городе Ухань, Китай, произошла вспышка пневмонии неизвестной этиологии, которая быстро распространилась по всей стране в течение 1 месяца. Возбудитель этого заболевания был выявлен молекулярными методами и изначально назван новым коронавирусом 2019 года. Тем не менее, 11 февраля 2020 г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) объявила о новом названии для эпидемического заболевания — COVID-19. Позднее исследовательская группа по коронавирусам Международного комитета по Таксономии сменила условное название 2019-nCoV на тяжелый острый респираторный дистресс-синдром коронавирус-2 (SARS-CoV-2). До этого, а именно 30 января 2020 года, ВОЗ объявила вспышку COVID-19 шестой чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, обозначив, что борьба с распространением инфекции требует скоординированных международных действий.

Благодаря широкому доступу к интернет сетям, происходит быстрое распространение информации из всех географических регионов. Исследователи получают данные о распространении и признаках COVID-19, тем не менее, важные детали, в частности, распределение заболевших по возрасту и полу, продолжительность инкубационного периода, клинические особенности и эффективные методы лечения остаются неопределенными. Поэтому мы провели обзор литературы, сосредоточив свое внимание на эпидемиологических характеристиках и клинических проявлениях COVID-19, включая бессимптомное течение, проявления острого респираторного заболевания (ОРЗ) и пневмонию.

Опасность COVID-19

Одна из опасностей нового вида коронавируса заключается в многообразии клинических проявлений. Течение COVID-19 может протекать по нескольким сценариям, от бессимптомного носительства, до пневмонии различной степени тяжести с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (РДС). В описанных нами исследованиях случаи бессимптомного носительства диагностировались на основании положительных результатов теста на вирусную нуклеиновую кислоту, но не сопровождались какими-либо симптомами COVID-19: лихорадкой, желудочно-кишечными или респираторными симптомами и изменениями на рентгенограмме. Однако передача COVID-19 через бессимптомных носителей (личный контакт) возможна, и более того, наблюдается в большинстве случаев. У пациентов с признаками ОРЗ, определенных как лабораторно подтвержденные случаи COVID-19, имелись респираторные симптомы, но компьютерная томография (КТ) не выявила признаков пневмонии. Пациенты с пневмонией, определенной как случаи COVID-19, имели классические для этой нозологии изменения на рентгенограмме грудной клетки, которые сопровождались респираторными симптомами. Эта категория пациентов включала тяжелую пневмонию и характеризовалась следующими показателями: частота дыхания ≥ 30/мин, SpO₂ ≤ 93 % или PaO₂/FiO₂ ≤ 300 мм рт. Заболевшие этой группы нуждались в респираторной поддержке.

Эпидемиология

Сложность оценки эпидемиологической ситуации связана с тем, что пациенты, являющиеся бессимптомными носителями или пациенты с легкими симптомами COVID-19, могут не обращаться за медицинской помощью, что приводит к недостаточной оценке распространения COVID-19.

Возраст и пол

Первоначально большинство зарегистрированных случаев COVID-19 в городе Ухань — взрослые пациенты с рентгенологически подтвержденной пневмонией. Средний возраст составлял 49, 55,5 и 56 лет в трех отдельных исследованиях. Аналогичные результаты наблюдались в двух недавних исследованиях: в одном из которых приняли участие 1099 пациентов из 552 больниц в 31 провинции Китая. Средний возраст заболевших составил 47,2 года, а 55,1 % пациентов были в возрасте от 15 до 49 лет. Второе исследование, включающее 4021 подтвержденных случаев заболевания в 30 провинциях Китая, показало, что средний возраст составлял 49 лет, а 50,7 % пациентов были в возрасте от 20 до 50 лет. Оба этих исследования включали случаи клинических проявлений ОРЗ и пневмонии. Аналогичным образом, группа по эпиднадзору за чрезвычайными ситуациями в Китае сообщила, что 66,7 % (n = 29 798) из 44 672 случаев COVID-19 различной степени тяжести были диагностированы в возрасте от 20 до 60 лет. В Корее Ryu et al. установили, что первые зарегистрированные 15 случаев были в возрасте от 25 до 62 лет. Что касается пожилых пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, одно из исследований показало, что 14,6 % (6 из 41) пациентов были в возрасте ≥ 65 лет, другая группа исследователей также указала, что среди случаев пневмонии 15,2 % (15 из 99) пациентов были в возрасте ≥ 70 лет. Кроме того, два неподтвержденных до настоящего времени (времени написания данной статьи — прим. ред.) исследования показали, что только 153 (15,1 %) пациентов были пожилыми в возрасте ≥ 65 лет в первом исследовании и 407 (10,1 %) пациентов были в возрасте > 70 лет во втором.

Согласно недавнему отчету CDC в Китае, 12,0 % (n = 5326) пациентов были в возрасте ≥ 70 лет. Относительно детей с подтвержденным COVID-19, в одном из исследований были обнаружены 9 человек старше 10 лет, что составило 0,9 % , в то время как заболевание 14 (0,35 %) пациентов в возрасте ≤ 10 лет было описано в другом исследовании. Самое масштабное на сегодняшний день исследование в Китае показало, что 0,9 % (n = 416) пациентов были в возрасте < 10 лет. Далее Wei et al. сообщили, что в Китае 9 детей в возрасте до 1 года были инфицированы SARS-CoV-2. Обращая внимание на гендерное соотношение пациентов, в большинстве исследований мужчины составляли более половины случаев (доля пациентов мужского пола варьировалась от 51,4 до 73,2 %). Что касается передачи инфекции, в большинстве случаев передача вируса происходит от человека к человеку. К счастью, на данный момент не было обнаружено доказательств внутриутробной инфекции, вызванной вертикальным путем передачи, у женщин, перенесших пневмонию COVID-19 на поздних сроках беременности. Ситуацию с передачей новой инфекции осложняет внутрибольничное распространение SARS-CoV-2, что является серьезной проблемой. Действительно, одно из исследований в больнице Чжуннань университета города Ухань показало, что 29,0 % (n = 40) инфицированных были медицинским персоналом, а 12,3 % (n = 17) заболели COVID-19 во время госпитализации. Два других исследования показали, что 2,1 % (n = 23) и 3,8 % (n = 1716) пациентов были работниками здравоохранения.

Факторы риска

На данный момент факторы риска COVID-19 остаются неясными. Во многих исследованиях сообщается, что значительная часть пациентов имела различные сопутствующие заболевания. 

В исследовании, проведенном Chen et al., показано, что 50,5 % (n = 51) пациентов с подтвержденным COVID-19 имели хронические заболевания, а именно сердечно-сосудистые и цереброваскулярные патологии (40,4 %). Среди 1099 пациентов с SARS-CoV-2 Guan et al. показали, что 23,2 % (n = 255) пациентов имели по крайней мере одно сопутствующее заболевание, а гипертоническая болезнь была у 14,9 % пациентов. Следующим распространенным сопутствующим состоянием был сахарный диабет (7,4 %). Другое крупное исследование случаев COVID-19 различной степени тяжести также показало, что гипертония была наиболее распространенным заболеванием (n = 2683, 12,8 %), за которым следовал сахарный диабет (n = 1,102, 5,3 %) и другие сердечно-сосудистые заболевания (n = 873, 4,2 %). Кроме того, у пациентов с тяжелой формой COVID-19 чаще встречались сопутствующие заболевания, чем у пациентов с легкой или бессимптомной формой инфекции (37,6 % против 20,5 %, р < 0,001). Аналогичная тенденция наблюдалась в другом исследовании, где среди 138 госпитализированных пациентов с пневмонией SARS-CoV-2, у 46,4 % (n = 64) были сопутствующие заболевания, а пациенты, нуждающиеся в интенсивной терапии, с большей вероятностью имели сопутствующие заболевания. 

Таким образом, проведенные исследования позволили сделать несколько важных выводов. Во-первых, хотя большинство пациентов с COVID-19 были взрослыми людьми среднего возраста, пожилые пациенты и дети также могут инфицироваться COVID-19. Во-вторых, распространенность COVID-19 среди мужчин выше, чем среди женщин, тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить этот вывод. В-третьих, работники здравоохранения и госпитализированные пациенты могут заразиться SARS-CoV-2 в условиях больницы. Наконец, по крайней мере 20 % пациентов с COVID-19 имели сопутствующие заболевания, и более тяжелое течение заболевания с большей вероятностью наблюдалось у пациентов с сопутствующей патологией.

Инкубационный период

Информация о продолжительности инкубационного периода необходима для более строго контроля за инфекцией и определения продолжительности необходимой изоляции пациентов. Первоначально Li et al. использовали данные, полученные среди 10 подтвержденных случаев в городе Ухань для оценки среднего инкубационного периода, который составил 5,2 дня. В следующем исследовании, где приняли участие 125 пациентов, инкубационный период в среднем составил 4,75 дней. Учитывая анамнез пациентов и появление симптомов в 88 подтвержденных случаях, которые были обнаружены за пределами города Ухань на ранней стадии вспышки, Backer et al. считают, что средний инкубационный период составил 6,4 дня, в диапазоне от 2,1 до 11,1 дней. Однако Guan et al., используя для оценки большую выборку, предположили, что в среднем инкубационный период составляет 3 дня, но может продолжаться до 24 дней.

Клинические проявления

Предыдущие исследования показали, что есть пациенты, у которых течение заболевания SARS-CoV-2 проходит бессимптомно. Однако такие пациенты могут распространять вирус и представляют группу, которой опасно пренебрегать при профилактике эпидемии. Следовательно, очень важно вовремя выявлять бессимптомных пациентов с COVID-19 путем тщательного мониторинга естественного течения заболевания и наличия информации о контактах с другими людьми. 

В объединенном анализе 970 пациентов с течением коронавирусной инфекции по типу ОРЗ (таблица 1), основанном на двух исследованиях с подробными клиническими характеристиками, мужчины составили более половины пациентов, а средний возраст заболевших составил 45 лет. Гипертоническая болезнь была наиболее распространенной сопутствующей патологией, за ней следовал сахарный диабет. Приблизительно у двух третей пациентов отмечался сухой кашель, у 44,7 % заболевших была лихорадка. Кроме того, продуцирование мокроты наблюдалось у одной трети пациентов. Менее чем у 5 % пациентов выявлялось наличие диспептического синдрома (диарея, тошнота и рвота). Из участвующих в исследовании пациентов 32,4 % нуждались в кислородной терапии, но никому не требовалась искусственная вентиляция легких. Уровень смертности среди участников исследования составил 0,1 %: был зафиксирован только один пациент с летальным исходом.

Таблица 1 | Демографические данные, клинические проявления и лабораторные показатели пациентов с острыми респираторными заболеваниями, вызванными SARS-CoV-2

В объединенном анализе 468 пациентов с верифицированной COVID-19 и подтвержденной пневмонией (таблица 2), основанном на пяти исследованиях с подробным описанием клинических особенностей заболевания, мужской пол составлял 60,3 % пациентов, средний возраст заболевших 53 года. Примерно пятая часть пациентов имела в анамнезе никотиновую зависимость. Гипертония была наиболее распространенным сопутствующим заболеванием (20,5 %), за которым следовал сахарный диабет (14,4 %). Кроме того, у 76,3 % пациентов была лихорадка, а 70,5 % пациентов отмечали наличие сухого кашля. Одышка и отделение мокроты наблюдались примерно у трети пациентов. Большинство пациентов ( 70,9 %) нуждались в кислородной терапии, а 28,8 % — в искусственной вентиляции легких. Более того, 5,1 % и 3,1 % пациентов нуждались в заместительной почечной терапии и экстракорпоральной мембранной оксигенации соответственно. Общая смертность составила 8,2 % (n = 37).

Таблица 2 | Демографические данные, клинические проявления и лабораторные показатели пациентов с пневмонией, вызванной SARS-CoV-2

Стоит отметить, что пациенты, течение инфекции у которых ассоциировалось с пневмонией, были старше, среди них чаще встречались как бывшие, так и активные курильщики, было обнаружено большее количество сопутствующих заболеваний, а также они были более склонны к лихорадке, миалгии/усталости, одышке, головной боли, тошноте и рвоте по сравнению с пациентами с симптомами ОРЗ (р < 0,05). Кроме того, пациенты с пневмонией чаще нуждались в оксигенотерапии, искусственной вентиляции легких, заместительной почечной терапии и экстракорпоральной мембранной оксигенации, получали больше антибиотиков и противовирусной терапии, чем пациенты с симптомами ОРЗ.

Инструментальная диагностика

На основании результатов 1099 случаев COVID-19, только у 14,7 % (n = 162) пациентов была выявлена аномальная рентгенограмма грудной клетки. При использовании компьютерной томографии, у 840 (76,4 %) пациентов наблюдались разнообразные патологические симптомы, наиболее распространенным был симптом «матового стекла» (n = 550, 65,5 %) с локальным пятнистым затемнением в дальнейшем (n = 409, 48,7 %) и интерстициальные аномалии (n = 143, 17,0 %). У половины обследованных пациентов (50,1 %) было двустороннее вовлечение легких в патологический процесс. Преобладание симптома «матового стекла» и двустороннее вовлечение легких на КТ подтверждает предыдущие исследования. Напротив, другие типы аномалий, такие как кавитация, плевральный выпот и лимфаденопатия, обнаружены не были. По мере прогрессирования заболевания на КТ грудной клетки выявляются нарастание и консолидация единичных участков снижения прозрачности легочной ткани, нарастание волокнистых структур и фиброзных узелков. Напротив, снижение волокнистых структур и разрешение участков сниженной прозрачности легочной ткани могут быть связаны с улучшением состояния пациента.

Лечение

В нескольких сообщениях в качестве потенциальных кандидатов для лечения COVID-19 рассматриваются следующие лекарственные средства (клиническая эффективность этих препаратов еще не была подтверждена для COVID-19): лопинавир/ритонавир, аналоги нуклеозидов, ингибиторы нейраминидазы, ремдесивир, умифеновир (арбидол), ингибиторы синтеза ДНК (такие как тенофовир и ламивудин), хлорохин, пептиды на основе ACE2, ингибиторы 3C-подобной протеазы (3CLpro), новый ингибитор протеиназы винилсульфона, тейкопланин и традиционная китайская медицина (например, капсулы ShuFengJieDu или Lianhuaqingwen). Самым многообещающим препаратом для лечения COVID-19, эффективность которого наиболее очевидна в литературе на сегодняшний день, является ремдесивир. Фактически, исследование in vitro продемонстрировало, что 50 % эффективная концентрация ремдесивира против nCoV-2019/BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019 в клетках Vero E6 составила 0,77 мкМ, а эффективная концентрация 90 % (EC 90) — 1,76 мкМ. Однако только в одном случае в США был отмечен клинический ответ на ремдесивир: вирусная нагрузка снижалась после начала применения ремдесивира. Впоследствии в Китае были начаты два крупных клинических испытания для больных с легкой/умеренной степенью тяжести COVID-19 и для больных с тяжелой степенью тяжести COVID-19 с предполагаемой датой окончания в начале апреля 2020 года. В этих двух испытаниях 10-дневный прием ремдесивира был в режиме 200 мг в первый день приема, и 100 мг один раз в день в течение последующих 9 дней. Хлорохин является другим многообещающим препаратом. Исследование in vitro анализа времени накопления в клетках Vero E6 показало, что хлорохин функционировал как на начальной, так и на продвинутой стадиях COVID-19. Кроме того, пассивная иммунизация и использование интерферона теоретически могут быть полезны при лечении нового коронавируса, но на сегодняшний день нет никаких доказательств, подтверждающих эту гипотезу. Для контроля воспалительного ответа, вызванного SARS-CoV-2, у 18,6–44,9 % пациентов в 4 крупных исследованиях были использованы кортикостероиды. Однако терапия кортикостероидами может быть связана с отсроченным клиренсом РНК MERS-CoV (скорректированное отношение рисков 0,35; 95 % ДИ 0,17–0,72; р = 0,005) для критически больных пациентов с ближневосточным респираторным синдромом. Лечение кортикостероидами может быть связано с более высокой последующей нагрузкой РНК SARS-CoV в плазме для взрослых с респираторным дистресс-синдромом. Кроме того, лечение кортикостероидами ассоциировалось с появлением побочных эффектов. Таким образом, в настоящий момент клиническое использование кортикостероидов при лечении COVID-19 не рекомендовано.

Результаты

В нескольких исследованиях сообщается о прогностических факторах COVID-19. В одном из них использовалась система оценок MulBSTA которая включает шесть показателей: множественную инфильтрацию, лимфопению, бактериальную коинфекцию, анамнез курения, гипертонию и пожилой возраст. Было выявлено, что эти показатели являются неблагоприятными прогностическими факторами. Другое исследование продемонстрировало показатели, которые могут указывать на тяжесть течения заболевания. Среди них: оксигенация, частота дыхания, количество лейкоцитов/лимфоцитов и результаты визуализации грудной клетки. В проанализированных исследованиях значительно повышенный коэффициент летальности сочетался со следующими характеристиками пациентов: мужской пол, возраст ≥ 60 лет, исходный диагноз пневмония и задержка в постановке диагноза. Аналогичным образом, CDC Китая сообщили, что пациенты в возрасте ≥ 80 лет имели самый высокий уровень летальности. На стадии, когда мы не имеем эффективных лекарств, единственным способом замедлить распространение SARS-CoV-2 является раннее выявление новых случаев инфицирования, изоляция пациентов и их контактов, избегание тесного контакта с людьми с симптомами заболевания, правильное мытье рук, а также усиление стандартных методов профилактики инфекций в медицинских учреждениях.

Нерешенные проблемы

С момента появления COVID-19, информация о вирусе, патогенезе, клинике и др. ежедневно обновляется, но, к сожалению, многие вопросы остаются нерешенными. Во-первых, клинические проявления COVID-19 варьируются от бессимптомного состояния носителя до тяжелой пневмонии; тем не менее, в самых ранних отчетах были данные только о пневмонии SARS-CoV-2, в которой доля пациентов мужского пола была значительно выше, случаев среди детского населения не было, уровень смертности был высоким. После публикации исследований пациентов только с симптомами ОРЗ или легкой пневмонией было обнаружено, что разница в соотношении пациентов мужского и женского пола уменьшилась, а дети и новорожденные могут заболеть COVID-19. Уровень смертности снизился по сравнению с цифрами предыдущих публикаций. Однако остается неясным, являются ли дети менее восприимчивыми к SARS-CoV-2 или течение заболевания у них проявляется бессимптомным носительством? Необходимы дополнительные исследования для уточнения эпидемиологических характеристик COVID-19, выявления факторов риска и прогностических факторов у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2. В исследовании Zou et al. сообщается, что вирусная нагрузка, обнаруженная у бессимптомных носителей, была сходна с таковой у пациентов имеющих симптомы ОРЗ; однако вирусная нагрузка у пациентов с тяжелой формой заболевания была выше, чем у пациентов с легкой и средней степенью тяжести. Более того, при взятии материала из носовой полости была обнаружена более высокая вирусная нагрузка, чем при взятии мазка из ротоглотки. Поскольку существует проблема распространения вируса из-за сильного кашля, вызванного проведением мазка из ротоглотки, назальный мазок может быть относительно безопасной и чувствительной альтернативой для взятия образцов из дыхательных путей у пациентов с COVID-19. Стоит учитывать, что каждый тест имеет свои ограничения и чувствительность/специфичность. Однако исследования, изучающие эффективность современных методов диагностики SARS-CoV-2 среди различных популяций заболевших COVID-19, включая бессимптомных носителей, пациентов с ОРЗ и пневмонией, отсутствуют. Количество ложноположительных и отрицательных показателей среди пациентов с COVID-19 различной степени тяжести заболевания остаются неизвестными. Этот тип информации важен для скрининга COVID-19 и для разработки стратегий изоляции и борьбы с инфекцией. Наконец, поскольку SARS-CoV-2 можно обнаружить у бессимптомного носителя, профилактическое или превентивное использование эффективных противовирусных препаратов для снижения вирусной нагрузки и снижения риска распространения вируса от бессимптомных носителей может помочь контролировать распространение COVID-19.